Erneute Checkpoint-Inhibition bei metastasiertem Nierenzellkarzinom bringt keinen Vorteil

Bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC), die während oder nach einer Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor (CPI) einen Progress erlitten, verlängert die Zugabe von Atezolizumab zu Cabozantinib als Zweitlinientherapie nicht das Überleben.

Dies sind die Ergebnisse der Studie CONTACT-03, die am 05.06.2023 in Chicago (USA) beim Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) präsentiert wurden. Gleichzeitig erschien die Studie im Fachjournal „The Lancet“.

CPI-Therapien sind inzwischen Standard in der Erstlinienbehandlung mRCC. Was bei einer Progression unter CPI die beste Therapie darstellt, ist jedoch unklar. Laut Toni K. Choueiri vom Dana-Farber Cancer Institute an der Harvard Medical School in Boston (MA, USA) handelt es sich bei CONTACT-03 um die erste randomisierte Phase-III-Studie, die den Nutzen einer erneuten Therapie (Rechallenge) mit einem CPI als direkte Ergänzung gegenüber einem Kontrollarm überprüft.

In CONTACT-03 wurden Patienten mit histologisch bestätigtem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Klarzell- (cc-) oder Nicht-cc-RCC aufgenommen, das während oder nach der TPI-Behandlung fortschritt. Der Status des Programmed Cell Death 1 Ligand 1 (PD-L1) fand dabei keine Berücksichtigung. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1. Die eine Patientengruppe erhielt den CPI Atezolizumab (1200 mg i.v. alle 3 Wochen) zusätzlich zum Tyrosinkinaseinhibitor Cabozantinib (60 mg oral tgl.), die andere erhielt nur Cabozantinib. Stratifizierungsfaktoren waren die Risikofaktoren nach International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC; 0 vs. 1–2 vs. ≥3), die aktuelle CPI-Therapielinie (adjuvant vs. Erstlinie vs. Zweitlinie) und die Histologie. Die primären Wirksamkeitsendpunkte progressionsfreies Überleben (PFS) Gesamtüberleben (OS) wurden zentral nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1, überprüft. Wichtige sekundäre Endpunkte waren das vom Prüfarzt (INV) beurteilte PFS, die zentral überprüfte Gesamtansprechrate (ORR) nach RECIST 1.1, die Ansprechdauer (DOR) und die Sicherheit.

Von den 522 Patienten, die zu Atezolizumab + Cabozantinib (n=263) oder Cabozantinib allein  (n=259) randomisiert wurden, hatten 55% bzw. 51% den CPI als Erstlinientherapie erhalten. Bei 10% bzw. 11% lag ein sarkomatoides RCC vor. Zum Datenstichtag (03.01.2023) betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit 15,2 Monate. Bei Atezolizumab + Cabozantinib  im Vergleich zu Cabozantinib allein wurde kein PFS- oder OS-Vorteil beobachtet (PFS: Median 10,6 Monate [95%-Konfidenzintervall {KI} 9,8–12,3] vs. 10,8 Monate [95%-KI 10,0–12,5]; stratifizierte Hazard Ratio [HR] 1,03 [95%-KI 0,83–1,28]; p=0,7844; OS: Median 25,7 Monate [95%-KI 21,5 – nicht abschätzbar {NE} vs. NE [95%-KI 21,1 – NE]; stratifizierte HR 0,94 [95%-KI 0,70–1,27]; p=0,6902). Die ORR betrug in beiden Armen 41%, die DOR erreichte 12,7 Monate (95%-KI 10,5–17,4) mit Atezolizumab + Cabozantinib und 14,8 Monate (95%-KI 11,3–20,0) mit Cabozantinib allein.

Unerwünschte Ereignisse (UE) aller Ursachen vom Grad 3/4 traten bei 68% (177/262) bzw. 62% (158/256) der hinsichtlich der Sicherheit beurteilbaren Patienten auf, die Atezolizumab + Cabozantinib  bzw. Cabozantinib erhielten; UE jeglicher Ursache vom Grad 5 gab es bei 6% und 4%. Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren bei 16% der Patienten unter Atezolizumab + Cabozantinib und bei 4% unter Cabozantinib zu verzeichnen.

„Die Zugabe von Atezolizumab zu Cabozantinib verbesserte die klinischen Ergebnisse nicht und führte zu einer erhöhten Toxizität bei Patienten mit RCC, das während oder nach einer vorherigen CPI-Behandlung fortschritt“, resümierte Choueri. Die Ergebnisse unterstützen den CPI-Rechallenge nicht, und die Autoren raten daher zu Vorsicht mit diesem Ansatz.

(ms)