Erste Evidenz für eine zielgerichtete Therapie bei NRAS-mutiertem Melanom

Im Rahmen einer klinischen Studie erhielten zwei Patienten mit NRAS-mutiertem Melanom Daraxonrasib. Bei einem Patienten wurde ein partielles Ansprechen, bei dem zweiten ein komplettes Ansprechen erzielt.

Forschende des Moffitt Cancer Centers in Tampa (USA) berichten über die erste klinische Wirksamkeit eines RAS-Inhibitors bei Patienten mit NRAS-mutiertem Melanom. Das Prüfpräparat Daraxonrasib (RMC-6236) und sein präklinischer Vorgänger RMC-7977 binden an aktive RAS-Proteine (NRAS, HRAS, KRAS) und blockieren die nachgeschaltete Signalübertragung, die das Tumorwachstum, Zellüberleben und Immunflucht fördert. In Labormodellen führte die Behandlung zu einer verstärkten Infiltration aktivierter T-Zellen, Reduktion immunsuppressiver Zellen und Tumoreradikation – jedoch nur bei intaktem Immunsystem.

Blockade von RAS-Proteinen

Während Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom von mehreren zugelassenen zielgerichteten Kombinationstherapien profitieren, stehen für NRAS-mutierte Formen bisher keine zugelassenen Optionen zur Verfügung. Standardtherapeutika sind Immuncheckpoint-Inhibitoren, die aber bei vielen Patienten versagen oder mit Resistenzentwicklung einhergehen. Für diese Gruppe bestehen nach Versagen der Immuntherapie kaum weitere Behandlungsmöglichkeiten.

RAS-Proteine fungieren als zentrale molekulare Schalter für Krebswachstum. Mutierte RAS-Proteine sind dauerhaft aktiviert („on“-Position) und treiben kontinuierlich Tumorwachstum, Überleben und Immunescape. Daraxonrasib ist Teil einer Arzneimittelklasse, die gezielt die aktive Form von RAS-Proteinen blockiert und so die MAPK-Signalübertragung, verantwortlich für Tumorprogression, unterbricht. Dadurch werden Krebszellen am Wachstum gehindert und sterben ab, während der Tumor vom Immunsystem besser erkannt wird.

Erster Nachweis der Wirksamkeit

Die Immunantwort war entscheidend für den Therapieerfolg. Die Behandlung mit Daraxonrasib induzierte eine Vermehrung aktivierter T-Zellen (CD4⁺ und CD8⁺), die Tumorzellen identifizieren und abtöten. Gleichzeitig wurden myeloide Suppressorzellen, die üblicherweise die Immunabwehr gegen den Tumor unterdrücken, reduziert. Bei Depletion der T-Zellen konnte das Medikament die Tumoren nicht mehr eliminieren, was die Bedeutung der synergetischen Wirkung mit den körpereigenen Immunmechanismen unterstreicht.

Die beiden schwer erkrankten Patienten mit fortgeschrittenem NRAS-mutiertem Melanom wurden mit Daraxonrasib im Moffitt Cancer Center behandelt. Einer zeigte ein komplettes Ansprechen (kein nachweisbarer Tumor im Bildgebungsverfahren), der andere ein partielles Ansprechen bei deutlicher Tumorschrumpfung – der erste Nachweis der Wirksamkeit eines RAS-Inhibitors bei dieser Subgruppe. Sollte sich dies in größeren Studien bestätigen, könnte Daraxonrasib die erste zielgerichtete Therapie für das NRAS-mutierte Melanom werden.

Nach der laufenden Phase-I-Studie sind weitere Studien erforderlich, um Sicherheit und Wirksamkeit breiter zu bestätigen. Sollte sich ein nachhaltiger klinischer Nutzen bei akzeptabler Verträglichkeit zeigen, wäre eine Zulassung denkbar und damit ein neuer Therapiestandard für diese bislang schwer behandelbare Melanomform. (ins)