Erstlinien-Therapieoption für Cisplatin-ungeeignete Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom

Eine aktuelle Studie bewertet die Sicherheit einer Kombinationstherapie mit Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab bei zuvor unbehandeltem fortgeschrittenen Urothelkarzinom.

Die Forschergruppe um Jonathan E. Rosenberg vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York (USA) prüfte die beiden Medikamente als Alternative zu der Cisplatin-basierten Kombinationschemotherapie, der Standardtherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom. Nachteile der Standardtherapie sind ihre erhebliche Toxizität und das meist nicht langfristige Ansprechen, zudem kommt die Chemotherapie für viele Patienten aufgrund deren allgemeinen Gesundheitszustands nicht infrage. Diese Einschränkungen gelten jedoch nicht für Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab, die in früheren Studien beide einen Überlebensvorteil gegenüber einer Chemotherapie beim Urothelkarzinom erreichten. Diese Hintergründe rechtfertigen nach Ansicht der Autoren eine Untersuchung als Erstlinien-Kombinationstherapie bei Patienten, die für Cisplatin nicht geeignet sind.

In der laufenden, multizentrischen, unverblindeten Phase-Ib/II-Studie erhielten zum Stand der Studienveröffentlichung 45 Cisplatin-ungeeignete Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom im 3-Wochen-Rhythmus intravenös 1,25 mg/kg Enfortumab Vedotin an den Tagen 1 und 8 sowie 200 mg Pembrolizumab an Tag 1. Der primäre Endpunkt war die Sicherheit. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten die bestätigte objektive Ansprechrate, die Dauer des Ansprechens und das Gesamtüberleben (OS).

Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (treatment-related adverse events, TRAEs) waren periphere sensorische Neuropathie (55,6%), Müdigkeit (51,1%) und Alopezie (48,9%). 29 Patienten (64,4%) hatten TRAEs von Grad 3 oder höher; die häufigsten waren erhöhte Lipase (17,8%), makulopapulöser Ausschlag (11,1%) und Müdigkeit (11,1%). Ein Todesfall (2,2%) wurde als TRAE eingestuft. Die bestätigte objektive Ansprechrate nach im Median 9 Zyklen betrug 73,3% bei einer vollständigen Ansprechrate von 15,6%. Die Mediane der Dauer des Ansprechens und des OS lagen bei 25,6 bzw. 26,1 Monaten.

„Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab zeigte ein handhabbares Sicherheitsprofil“, resümieren die Wissenschaftler. Die Tumoren seien bei den meisten Patienten geschrumpft. Die guten Daten für die Dauer des Ansprechens und das OS in dieser Cisplatin-ungeeigneten Patientenpopulation machen die Wirkstoffkombination nach Ansicht von Rosenberg und Kollegen zu einer vielversprechenden Therapie. Diese wird derzeit in einer Phase-III-Studie untersucht (ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT04223856).

Stöckle: “Hoffnung, dass wir die bleierne Zeit hinter uns lassen können”

Auch Prof. Michael Stöckle, Direktor der Klinik für Urologie und Kinderurologie an der Universität des Saarlandes, bewertet die Studie sehr positiv: “Die Daten machen Hoffnung, dass wir die bleierne Zeit der alleinigen und ja nicht sonderlich perspektivreichen platinbasierten Chemotherapie immer weiter hinter uns lassen können”, so Herausgeber Stöckle in Kompakt Urologie. Er gibt zu bedenken: “Voraussetzung muss hier aber sicher eine gute Selektion derjenigen Patienten sein, die auf diese Kombinationstherapie ansprechen, denn nicht alle Urothelkarzinome exprimieren Nectin. Vedotin wiederum ist ein so starkes Toxin, dass es nur in dieser zielgerichteten Kombination anwendbar ist. Dieses Toxin könnte dann aber die Zahl der Neo-Antigene vermehren, sodass der Tumor für den Checkpoint-Inhibitor angreifbarer wird.”

(ms)