ESMO 2018: Kürzere Trastuzumab-Therapie bei risikoarmem frühen Brustkrebs theoretisch möglich 

Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit kleinen Tumoren haben mit einer neunwöchigen Therapie mit adjuvantem Trastuzumab ein ähnliches krankheitsfreies Überleben und ein geringeres Risiko für kardiale Toxizität wie diejenigen, die für ein Jahr behandelt wurden. Das zeigt eine Subgruppenanalyse der Short-HER-Studie, die auf dem derzeit in München laufenden ESMO 2018 Congress in München (1) vorgestellt wurde. Eine zweite Studie zeigte, dass eine sechsmonatiger Behandlung mit adjuvantem Trastuzumab im Vergleich zu 12 Monaten kosteneffektiv war, bei einer durchschnittlichen Kostenersparnis von fast £ 10.000 (Euro 11.300) pro Patientin (2).

Aktuelle Leitlinien empfehlen eine einjährige Anti-HER2-Antikörpertherapie als Teil der adjuvanten Standard-Behandlung für HER2-positive Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium (3), basierend auf der Behandlungsdauer in Zulassungsstudien.

Die Short-HER-Studie randomisierte 1254 HER2-positive Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium für entweder neun Wochen oder ein Jahr mit Trastuzumab, wobei beide Gruppen zudem eine Chemotherapie erhielten. Die Ergebnisse nach einem medianen Follow-up von sechs Jahren zeigten, dass der kurze Verlauf keine Nicht-Unterlegenheit erreichte, aber mit einer Verringerung der Rate schwerer kardialer Toxizität verbunden war (4).

Die Forscher haben nun analysiert, ob es Untergruppen von Patienten gibt, bei denen ein kürzerer Verlauf von Trastuzumab einem längeren Verlauf nicht unterlegen sein kann. Die multivariate Analyse zeigte, dass die pathologische Tumorgröße (pT) und der Knotenstatus (N) unabhängige prognostische Faktoren für das krankheitsfreie Überleben (DFS) waren.

Sie identifizierten drei prognostische Gruppen:

– Geringes Risiko (pathologische Tumorgröße [pT] <2 cm und N0), bei 37,5% der Patientinnen
– mittleres Risiko (pT <2 cm und jede N-Kategorie), bei 51,9% der Patientinnen
– hohes Risiko (pT> 2cm und N4 +), bei 10,5% der Patientinnenpopulation.

Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten mit niedrigem und mittlerem Risiko mit einer neunwöchigen Trastuzumab-Therapie (88%) ein ähnliches fünfjähriges DFS hatten wie mit einem Jahr Trastuzumab (89%; Hazard Ratio 1,02, 95% Konfidenzintervall [C] 0,78-1,33). Jedoch war ihr Risiko für kardiale Ereignisse fast dreimal niedriger (4,5% vs 12,8%; relatives Risiko 2,88 95%-KI 1,85-4,47). Frauen mit niedrigem und mittlerem Rezidivrisiko machten 89% der Patienten in der Studie aus.

“Die Studie hatte aufgrund der Schwierigkeiten bei der Rekrutierung von Patientinnen in einer angemessenen Zeit eine zu geringe statistische Power, so dass die Nichtunterlegenheit aufgrund der Ergebnisse nicht behauptet werden konnte”, sagte Erstautor Pierfranco Conte, Professor für Onkologie an der Universität von Padua und Direktor der Abteilung für Medizinische Onkologie am Instituto Oncologico Veneto, Padua, Italien. Er fügte hinzu: “Basierend auf unseren Daten bleibt ein Jahr Trastuzumab die Standardbehandlung für Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium”.

Conte fügte jedoch hinzu: “Ärzte können Trastuzumab vor einem Jahr bei Patientinnen stoppen, die während der Behandlung ein kardiales Ereignis entwickeln, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen, und eine Trastuzumab-Behandlung mit kürzerer Behandlungsdauer bei Patientinnen mit einem Risiko für kardiale Toxizität und einem niedrigen oder mittleren Risiko für ein Brustkrebs-Rezidiv in Betracht ziehen.”

Professor Nadia Harbeck, Leiterin des Brustzentrums an der Universität München, kommentierte die Studie zur ESMO: “Die Ergebnisse dieser Analyse haben gezeigt, dass Patienten mit einer hohen Tumorlast definitiv von einem längerfristigen Trastuzumab profitieren.”

Sie fügte hinzu: “Die Ergebnisse können sich auf die klinische Entscheidungsfindung auswirken, obwohl es sich um eine explorative Analyse einer negativen Studie handelt, die nicht den Kriterien für eine Änderung der Praxis entspricht. Ich denke, es wird Kliniker und Patienten dahingehend beeinflussen, dass, wenn Patientinnen ein Jahr Trastuzumab nicht vollenden können, diejenigen Patientinnen mit niedriger Tumorlast beruhigt fühlen können, dass sie nicht an Wirksamkeit verloren haben.”

Eine zweite Studie zeigte, dass sechs Monate adjuvantes Trastuzumab im Vergleich zu 12 Monaten kosteneffektiv waren, was zu einer durchschnittlichen Kostenersparnis von fast £ 10 000 (Euro 11 300) pro Patientin führte, ohne Belege für eine Beeinträchtigung der Lebensqualität (2).

Die Forscher analysierten die Kosteneffektivität einer sechsmonatigen Therapie mit adjuvantem Trastuzumab im Vergleich zu der standardisierten 12-monatigen Therapie bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die an der PERSEPHONE-Studie teilnahmen. Dies ist die größte randomisierte Phase-III-Studie zum Vergleich von sechs Monaten mit 12 Monaten Trastuzumab und demonstrierte die Nichtunterlegenheit einer Trastuzumab-Therapie mit reduzierter Dauer (5).

Die neue Studie analysierte die Gesundheitsdienstleistungen und -kosten zusätzlich zur Lebensqualität bei 4009 Patienten, die nach sechs Monaten krankheitsfrei waren; 250 wurden wegen fehlender Daten ausgeschlossen. In einer Meilenstein-Analyse zu sechs Monaten nach Behandlungsbeginn schätzten die Forscher die Kostenwirksamkeit von sechs Monaten Trastuzumab im Vergleich zu einer 12-monatigen Therapie aus der Sicht des Gesundheits- und Sozialfürsorgesektors über eine zweijährige Nachbeobachtung ab.

Die Ergebnisse zeigten, dass die durchschnittlichen Kosten für eine einzelne Patientin, die sechs Monate lang mit Trastuzumab behandelt wurde, 2538,64 £ betrugen (95% Konfidenzintervall [CI] 2383,38 – 2700,72 ), im Vergleich zu durchschnittlichen Kosten pro Patientin von 12.333,83 £ (95%-KI 12.098,58-12.562,27) betrgen bei jenen, die 12 Monate lang mit Trastuzumab behandelt wurden.

Die Behandlung über sechs Monate ergab eine durchschnittliche Kostenersparnis von £ 9793,25 (95%-KI 9515,86 – 10.071,64) pro Patientin. Die Trastuzumab-Behandlung und -Verabreichung machten den größten Teil dieser Kostenersparnis aus, der Rest entfiel auf kardiologische Untersuchungs- und Behandlungskosten sowie auf stationäre Tage.

Die durchschnittlichen qualitätsadjustierten Lebensjahre (QALYs) einer Person im 6-Monats-Arm und 12-Monats-Arm betrugen 1,146 (95% CI: 1,131 – 1,161) bzw. 1,128 (95%-KI 1,113 – 1,144), was eine durchschnittliche QALY-Differenz von 0,018 ergab (95%-KI – 0,003 bis 0,039). Somit dominierte der 6-monatige Behandlungsarm, bei einer Wahrscheinlichkeit für Kosteneffizienz von 100%.

“Eine sechsmonatige Dauer von adjuvantem Trastuzumab mit Chemotherapie erwies sich als kosteneffektiv im Vergleich zu 12 Monaten, was derzeit der Standard der Versorgung ist”, sagte Erstautorin Claire Hulme, Professorin für Gesundheitsökonomie an der Academic Unit of Health Economics, Universität von Leeds.

Sie fügte hinzu: “Die Ergebnisse sind neben den klinischen Wirksamkeitsresultaten, die die Nicht-Unterlegenheit belegen, die ersten Schritte zur sicheren Reduktion der Behandlung für viele Frauen mit HER-2-positivem Brustkrebs. Sie bieten eine Chance für signifikante Kosteneinsparungen für Gesundheitsversorger.”

Hulme räumte ein, dass eine Einschränkung der Studie darin bestehe, dass es sich um eine Landmark-Studie handele, bei der die Forscher nur zu einem bestimmten Zeitpunkt von sechs Monaten auf die Behandlung mit Trastuzumab schauten. Sie sagte, die Forschungsgruppe beabsichtige, weitere Sensitivitätsanalysen durchzuführen und die finanziellen Kosten der Behandlung von Patientinnen und nicht nur aus der Sicht von Gesundheitsversorgern zu bewerten.

Harbeck kommentierte: “Zu zeigen, dass die Behandlung mit sechs Monaten Trastuzumab wirtschaftlicher war als mit 12 Monaten, ist ein wichtiger Beitrag für den weltweiten Zugang zur Behandlung.” Aber sie fügte hinzu: “Die Subgruppenanalyse von PERSEPHONE konnte einen Nutzen von einem Jahr Trastuzumab in klinisch relevanten Subgruppen nicht ausschließen, daher bleibt ein Jahr die Standarddauer. Und wir haben jetzt Biosimilars, die auch dazu beitragen könnten, den Zugang zu Behandlungen in Ländern zu verbessern, in denen es keinen allgemeinen Zugang gibt. “

Mit Blick auf die Zukunft sagte sie: “Wir sollten diese Studien nicht für die gesamte Bevölkerung nach dem Prinzip ‘one size fits all’ durchführen, sondern das individuelle Reaktionen der Ansprechen auf die neoadjuvante Anti-HER2-Therapie berücksichtigen und die Frage stellen, ob Patientinnen, die eine ausreichende Reaktion zeigen, auf eine weitere Therapie verzichten können. “

Sie stellte fest, dass neuere Forschungen auch gezeigt haben, dass Hochrisikopatientinnen von zwei HER-2-Antikörpern, wie Trastuzumab und Pertuzumab, mehr profitieren als von einem.

Referenzen:

1. Abstract 191PD_PR ‘9 weeks versus 1 year adjuvant trastuzumab for HER2+ early breast cancer: subgroup analysis of the ShortHER trial allows to identify patients for whom a shorter trastuzumab administration may have a favourable risk/benefit ratio’ was presented by Pierfranco Conte during the Poster Discussion Session on Saturday 20 October, 15:00 to 16:15 (CEST) in Room 15 – Hall A1. Annals of Oncology, Volume 29 Supplement 8 October 2018
2.  Abstract LBA12_PR ‘PERSEPHONE: 6 versus 12 months (M) of adjuvant trastuzumab in patients (PTS) with HER2 positive early breast cancer (EBC): cost effectiveness analysis results’ will be presented by Claire Hulme during the Proffered Paper Session on Friday 19 October, 16:00 to 17:30 (CEST) in Room 13 – ICM. Annals of Oncology, Volume 29 Supplement 8 October 2018
3. Senkus E, Kyriades S, Ohno S et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2015; 26: v8-v30.
4. Conte PF, Bisagni G, Frassoldati A et al. 9 weeks vs 1 year adjuvant trastuzumab in combination with chemotherapy: Results of the phase III multicentric Italian study Short-HER. J Clin Oncol 2017; 35 suppl; abstract 501.
5. Early HM, Hiller L, Vallier A-L et al. PERSEPHONE: 6 versus 12 months (m) of adjuvant trastuzumab in patients with HER2 positive early breast cancer: randomised phase 3 non-inferiority trial with definitive 4-year disease-free survival results. Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl (May 20 2018) 506-506.