ESMO 2019: Immer mehr Frauen mit Ovarialkarzinom profitieren von zielgerichteter Kombination als Erhaltungstherapie

Neue Daten, die auf dem ESMO-Kongress 2019 in Barcelona vorgestellt wurden, zeigen beim Ovarialkarzinom den Nutzen eines intensiveren Erhaltungsschemas mit dem PARP-Hemmer Olaparib in Kombination mit Bevacizumab bei einer All-Comer-Population mit und ohne BRCA-Mutation. Nach den neuesten Ergebnissen der PAOLA-1 / ENGOT-ov25-Studie verlängert dieser Ansatz das progressionsfreie Überleben bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs. (1)

Eierstockkrebs ist die fünfthäufigste Krebsart bei Frauen und der tödlichste gynäkologische Tumor. Die Mehrzahl der Patientinnen erhält die Diagnose in einem fortgeschrittenen Stadium und trotz guten Ansprechens auf die Erstlinientherapie treten in der Regel weniger als zwei Jahre nach der Diagnose Rückfälle auf. Ein längeres progressionsfreies Überleben nach der Erstlinientherapie verbessert die Wahrscheinlichkeit, auf eine neue Chemotherapie anzusprechen. Der derzeitige Behandlungsstandard für die meisten Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Eierstockkrebs ist eine Operation und eine platinbasierte Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab, gefolgt von Bevacizumab allein.

PAOLA-1 / ENGOT-ov25 ist die erste Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit eines PARP-Inhibitors mit Bevacizumab als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit Eierstockkrebs mit und ohne BRCA-Mutation untersucht wurde. Diese internationale, akademisch geleitete Studie umfasste 806 Patientinnen mit Eierstockkrebs im Stadium III / IV und teilweisem oder vollständigem Ansprechen auf eine Standard-Chemotherapie auf Platinbasis und Bevacizumab. Nach Abschluss der Erstlinien-Chemotherapie wurden die Patientinnen nach dem Zufallsprinzip 2: 1 zusätzlich zu Bevacizumab mit Olaparib oder Placebo behandelt. Sie erhielten Olaparib für bis zu 24 Monate und Bevacizumab für insgesamt 15 Monate. Das primäre Ergebnis war das vom Prüfarzt festgestellte progressionsfreie Überleben.

Das mediane Follow-up betrug 24 Monate im Olaparib-Arm und 22,7 Monate im Placebo-Arm. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 22,1 Monate in der Olaparib-Gruppe und 16,6 Monate in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,59; 95% -Konfidenzintervall 0,49–0,72; p <0,0001).

“Diese Studie berichtet von der größten Hazard Ratio (0,59) und dem längsten progressionsfreien Überleben, das wir je gesehen haben”, sagte die Autorin der Studie, Prof. Isabelle Ray-Coquard, Centre Leon Bérard, Université Claude Bernard, Lyon, und Präsidentin der GINECO-Gruppe Frankreich. „Die Selektion der Patientinnen war nicht durch das Operationsergebnis oder den BRCA-Mutationsstatus eingeschränkt, sodass die Teilnehmerinnen die Gesamtpopulation von Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs repräsentieren. Frühere Studien zu Rezidiven haben gezeigt, dass die Kombination von anti-angiogenen Wirkstoffen und PARP-Inhibitoren Vorteile bringt (2,3), und die heutigen Ergebnisse scheinen dies zu unterstützen. Darüber hinaus hat Olaparib die Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo nicht erhöht.“

In vorab festgelegten Subgruppenanalysen war der progressionsfreie Überlebensvorteil von Olaparib gegenüber Placebo bei Patientinnen mit einer BRCA-Mutation und bei Patienten mit homologem Rekombinationsdefizit (HRD) mit Hazard Ratios von 0,31 bzw. 0,33 sogar noch ausgeprägter. Das mediane progressionsfreie Überleben mit Olaparib erreichte bei Patientinnen mit einer BRCA-Mutation und bei Patientinnen mit HRD 37,2 Monate. “Die Ergebnisse bei HRD-Patientinnen ohne BRCA-Mutation identifizieren erstmals eine Population von Patientinnen, die einen höheren klinischen Nutzen von Olaparib haben, wenn es zu Bevacizumab gegeben wird”, sagte Ray-Coquard.

Ray-Coquard stellte fest, dass die Randomisierung bei PAOLA-1 / ENGOT-ov25 im Median sechs Wochen nach dem letzten Chemotherapie-Zyklus einsetzte, während die meisten früheren Studien mit der Randomisierung mit dem ersten Chemotherapie-Zyklus begannen. “Dies ist ein wichtiger Punkt, der zu berücksichtigen ist, wenn die Ergebnisse mit anderen Daten verglichen werden”, sagte sie.

Zur Relevanz der Daten erklärte Dr. Ana Oaknin vom Vall d’Hebron Institut für Onkologie (VHIO) in Barcelona: „Das Hauptziel bei Eierstockkrebs ist die Vermeidung eines Rückfalls nach der Erstlinientherapie, da ansonsten die Wahrscheinlichkeit für eine Heilung ziemlich niedrig ist. Die Kombination aus Bevacizumab und Olaparib als Erhaltungstherapie sollte für Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs ein neuer Behandlungsstandard werden. Die PAOLA-1/ENGOT-ov25-Studie umfasste keine Patientinnen ohne Ansprechen auf eine Erstlinien-Chemotherapie, dies ist jedoch eine kleine Gruppe. Diese Studie ist ein bedeutender Fortschritt in der Behandlung dieser Frauen.“

Auf dem ESMO-Kongress 2019 werden noch weitere positive Studien zu PARP-Inhibitoren beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom vorgestellt. In der PRIMA-Studie verbesserte Niraparib nach Abschluss der Erstlinien-Chemotherapie das progressionsfreie Überleben signifikant. (4)

In der VELIA/GOG-3005-Studie verlängerte Veliparib, das in die Erstlinien-Chemotherapie integriert war und als Erhaltungstherapie fortgeführt wurde, das progressionsfreie Überleben unabhängig vom Ansprechen auf die Erstlinien-Behandlung signifikant. (5)

Laut Oaknin sind diese drei Studien und die SOLO-1-Studie (6), die alle PARP-Inhibitoren in die Erstbehandlung einbeziehen, ein Meilenstein für Patientinnen. “Nach Jahrzehnten, in denen wir verschiedene Chemotherapie-Ansätze untersucht haben, ist es das erste Mal, dass wir das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern und hoffen, dass wir das langfristige Ergebnis verbessern”, sagte sie.

Oaknin stellte fest, dass es wichtige Unterschiede zwischen den beiden Studien und PAOLA-1/ENGOT-ov25 gab. Beispielsweise erhielten die Patientinnen in PRIMA kein Bevacizumab, wurden nicht nach dem BRCA-Status stratifiziert und fast drei Jahre lang behandelt.

In der VELIA-Studie wurde Veliparib gleichzeitig mit der Standardchemotherapie und anschließend als Erhaltungstherapie getestet. “Daher sollten Vergleiche zwischen klinischen Studien aufgrund ihrer Unterschiede mit Vorsicht durchgeführt werden”, sagte sie.

In Bezug auf die nächste Priorität für die Forschung in diesem Bereich sagte Oaknin: „Das Gesamtüberleben für Eierstockkrebs über fünf Jahre liegt bei etwa 45%, und wir brauchen Strategien, um diese Zahl zu verbessern. Ich denke, der nächste Ansatz ist die Einbeziehung der Immuntherapie in die Erstlinientherapie. Laufende Studien werden voraussichtlich in zwei bis drei Jahren veröffentlicht.“

Referenzen:

1. LBA2_PR ‘Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial: Olaparib plus bevacizumab (bev) as maintenance therapy in patients (prs) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) treated with platinum-based chemotherapy (PCh) plus bev‘ was presented by Isabelle L. Ray-Coquard during the Presidential Symposium I on Saturday, 28 September, 16:30 to 18:20 (CEST) in the Barcelona Auditorium (Hall 2). Annals of Oncology, Volume 30, Supplement 5, October 2019
2. Mirza MR, Åvall Lundqvist E, Birrer MJ, et al. Niraparib plus bevacizumab versus niraparib alone for platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24): a randomised, phase 2, superiority trial. Lancet Oncol. 2019. pii: S1470-2045(19)30515-7. dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30515-7
3. Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al. Overall survival and updated progression-free survival outcomes in a randomized phase II study of combination cediranib and olaparib versus olaparib in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer. Ann Oncol. 2019;30:551–557. dx.doi.org/10.1093/annonc/mdz018
4. LBA1 ‘Niraparib treatment in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC)‘ was presented by A. González Martín during the Presidential Symposium I on Saturday, 28 September, 16:30 to 18:20 (CEST) in the Barcelona Auditorium (Hall 2).
5. LBA3 ‘VELIA/GOG-3005: Integration of veliparib (V) with front-line chemotherapy and maintenance in women with high-grade serous carcinoma of ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal origin (HGSC)‘ was presented by Robert L. Coleman during the Presidential Symposium I on Saturday, 28 September, 16:30 to 18:20 (CEST) in the Barcelona Auditorium (Hall 2).
6. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med 2018; 379:2495-2505. dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1810858