ESMO 2024: Immuntherapie und Antikörper-Wirkstoff-Konjugat führen bei gynäkologischen Krebserkrankungen zu Verbesserungen

Auf dem ESMO 2024 vorgestellte Studien zeigen neue Gruppen von Frauen mit frühem Endometrium- (1) und Gebärmutterhalskrebs (2), die von einer Immuntherapie zusätzlich zur Standardbehandlung profitieren. Ferner stellte eine erste Studie am Menschen eine vielversprechende Antitumoraktivität eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) gegen Claudin 6 bei stark vorbehandelten Frauen mit Eierstock- und Endometriumkarzinom fest. (3)

Gynäkologische Krebserkrankungen, einschließlich Endometrium- und Zervixkarzinom, bleiben eine der häufigsten Krebstodesursachen und eine große Herausforderung für die Gesundheit von Frauen weltweit. (4) Die Immuntherapie hat die Überlebenschancen vieler Patienten mit verschiedenen Krebsarten wie Melanomen deutlich verbessert. Die Ergebnisse fielen bei Frauen mit gynäkologischen Krebserkrankungen jedoch unterschiedlicher aus, sodass großes Interesse daran besteht, herauszufinden, wie die Immuntherapie bei diesen Patientinnen am besten eingesetzt werden kann.

Ergebnisse einer randomisierten doppelblinden Studie der Phase III beim lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinom mit hohem Risiko zeigten, dass Pembrolizumab plus gleichzeitige Radiochemotherapie eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielte. (2) Die 3-Jahres-Rate des Gesamtüberlebens betrug 82,6% bei Patientinnen mit Pembrolizumab-Zusatz, im Vergleich zu 74,8% in der Gruppe mit Placebo-Gabe (p=0,0040).

„Der Vorteil in Form einer verbesserten Rate des Gesamtüberlebens sollte unsere Praxis so schnell wie möglich verändern“, erklärte Dr. Isabelle Ray-Coquard, Präsidentin der Group d’Investigateurs National Evaluation des Cancers de l’Ovaire (GINECO), Centre Leon Bérard, Université Claude Bernard, Lyon, Frankreich, die nicht an der Studie beteiligt war.

„Immun- plus Radiochemotherapie bieten einen neuen Behandlungsstandard für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs mit hohem Risiko“, erklärte sie. „Im Anfangsstadium können aktuelle Behandlungen wie die Radiochemotherapie diese Krankheit heilen, allerdings mit erheblichen Nebenwirkungen für die Patientinnen. Wir müssen die Heilungschancen mit neuen, besser verträglichen Behandlungsoptionen erhöhen“, fügte sie hinzu: „Weitere Forschung sollte Subgruppen von Patientinnen mit lokalisierter Krankheit identifizieren, die besonders von der Immuntherapie profitieren, sowie die besten Behandlungen bestimmen, die in Zukunft mit der Immuntherapie kombiniert werden können, um die Ergebnisse zu optimieren.“

In diesem Zusammenhang ergab eine weitere randomisierte Phase-III-Studie an Frauen, bei denen kürzlich ein Endometriumkarzinom mit hohem Risiko diagnostiziert wurde, dass die Zugabe des Immuncheckpoint-Inhibitors Pembrolizumab zur Chemotherapie nach der Operation das krankheitsfreie Überleben nicht verbesserte. (1) Eine Subgruppenanalyse ergab jedoch, dass Patientinnen mit Tumoren mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) durch eine Immuntherapie klinisch bedeutsame Verbesserungen des krankheitsfreien Überlebens zeigten.

„Obwohl diese Studie in der Studienpopulation als Ganzes nicht positiv ausfällt, liefert sie uns wichtige Informationen, die darauf hinweisen, dass Patientinnen mit endometrialen dMMR-Tumoren empfindlicher und besser auf eine Immuntherapie ansprechen“, erläuterte Dr. Elene Mariamidze, medizinische Onkologin an der Todua-Klinik in Tiflis, Georgien, und Präsidentin der Georgischen Schule für Onkologie, die ebenfalls nicht an der Studie beteiligt war. Sie schlug vor, dass die Ergebnisse die zukünftige Forschung zur Immuntherapie beim frühen Endometriumkarzinom leiten sollten.

Ray-Coquard räumt zwar ein, dass die Immuntherapie bei einigen gynäkologischen Krebsarten von Vorteil ist, stimmt jedoch zu, dass dies nicht für alle Patientinnen gilt. „Wir müssen uns darauf konzentrieren, welche Subgruppen von Patienten mit bestimmten gynäkologischen Krebserkrankungen von einer Immuntherapie profitieren. Die Ergebnisse der Subgruppe mit neu diagnostizierten endometrialen dMMR-Tumoren sind ein eindrucksvolles Beispiel dafür, dass wir durch die Identifizierung eines guten Biomarkers die Geschichte einer Patientin definitiv ändern können“, fügte sie hinzu.

„Neue Behandlungsmöglichkeiten für Frauen mit gynäkologischen Krebserkrankungen zur Verbesserung der Ergebnisse sind von entscheidender Bedeutung“, betonte Mariamidze. „Für gynäkologische Krebserkrankungen stehen im Vergleich zu anderen Krebsarten wie Brustkrebs weniger Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Viele gynäkologische Krebserkrankungen weisen selbst nach einer anfänglich erfolgreichen Behandlung eine hohe Rezidivrate auf, was die Notwendigkeit unterstreicht, neue Therapien zu entwickeln, die sowohl wirksamer als auch weniger toxisch sind.“

Eine erste am Menschen durchgeführte Phase-I-Studie von TORL-1-23, einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das auf das Protein Claudin 6 abzielt, zeigte eine gute Verträglichkeit und Antitumoraktivität bei stark vorbehandelten Patientinnen mit Ovarial- und Endometriumkarzinom, die das Protein exprimierten. (3) Claudin 6 wird bei vielen Krebsarten, darunter Ovarial- und Endometriumkarzinom, anomal exprimiert. Die Forscher berichteten, dass die Studie, an der auch Patienten mit Hodenkrebs und Nichtkleinzelligem Lungenkrebs teilnahmen, eine „vielversprechende vorläufige Antitumoraktivität“ zeigte.

„Obwohl sich diese Studie noch in einem Anfangsstadium befindet, ist sie aus mehreren Gründen sehr interessant“, so Ray-Coquard. „Erstens ebnet sie den Weg für ein neues Zielmolekül für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate bei gynäkologischen Krebserkrankungen, wo wir derzeit nur sehr wenige validierte haben. Zweitens deuten die Ergebnisse auf eine potenzielle Wirksamkeit beim Ovarialkarzinom hin, für das wir derzeit nur sehr wenige Behandlungsmöglichkeiten haben.“

Sie war der Ansicht, dass Claudin 6 als Target von besonderem Interesse ist, da seine Expression in gesunden Zellen sehr gering ist. Dies bedeutet, dass das gezielte Angreifen von Claudin 6 in Krebszellen das Risiko einer Schädigung der gesunden Zellen verringern und so die Toxizität der Behandlung begrenzen kann. „Der nächste Schritt wird darin bestehen, das Ansprechen und die Dauer des Ansprechens zu bestätigen und die Auswirkungen auf das progressionsfreie Überleben in einer größeren Gruppe von Patientinnen mit Eierstockkrebs zu bewerten und die Sicherheit und Wirksamkeit in einer randomisierten klinischen Studie der Phase III zu testen“, fügte Ray-Coquard hinzu.

Mit Blick auf die Zukunft sagte Mariamidze: „Ich denke, Kombinationstherapien werden die Zukunft bei gynäkologischen Krebserkrankungen sein, möglicherweise mit Kombinationen aus Immuntherapie mit Chemotherapie oder Strahlentherapie und zielgerichteten Wirkstoffen. Auch bei der Entwicklung personalisierter Medikamente wie Neoantigen-Impfstoffen und personalisierter Immuntherapie auf Basis von Tumortyp und molekularen Eigenschaften besteht noch erheblicher Spielraum für Wachstum.“

„Die auf dem ESMO 2024 vorgestellten Studien markieren wichtige Fortschritte in der gynäkologischen Krebsforschung und deuten darauf hin, dass bald mehrere neue Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen könnten, was für unsere Patientinnen sehr gut ist. Die Entwicklung neuer Therapien wie der Immuntherapie wird die Chance bieten, mehr Patientinnen mit frühen gynäkologischen Krebserkrankungen zu heilen und möglicherweise mit neuen ADCs das Gesamtüberleben zu verlängern“, so Ray-Coquard abschließend.

Referenzen:

1. Van Gorp T, Rob L, Lu W et al. ENGOT-EN11/GOG-3052/KEYNOTE-B21: a phase 3 study of pembrolizumab or placebo in combination with adjuvant chemotherapy with or without radiotherapy in patients with newly diagnosed, high-risk endometrial cancer. LBA28 presented at the ESMO Congress 2024 (13-17 September), Proffered Paper Session on Sunday, 15 September, 14:45 – 16:15 (CEST) in the Sevilla Auditorium – Hall 2.
2. Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K et al. Pembrolizumab plus chemoradiotherapy for high-risk locally advanced cervical cancer: overall survival results from the randomized, double-blind phase 3 ENGOT-CX11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 study. Abstract 709O presented at the ESMO Congress 2024 (13-17 September), Presidential Symposium 1 on Saturday, 14 September, 16:30-18:15 (CEST) in the Barcelona Auditorium – Hall 2.
3. Konecny GE, Wahner Hendrickson AE, Winterhoff B et al. Phase I, two-part, multicenter, first-in-human (FIH) study of TORL-1-23, a novel claudin 6 (CLDN6) targeting antibody drug conjugate (ADC) in patient with advanced solid tumors. Abstract 721MO presented at the ESMO Congress 2024 (13-17 September), Mini Oral Session on Sunday, 15 September, 14:45 – 16:15 (CEST) in the Santander Auditorium – Hall 5.
4. Jiang G, Wu Q and Li B. Evaluation of immunotherapy efficacy in gynecologic cancer. Frontiers in Immunology. 2023. DOI 10.3389/fimmu.2023.1061761