ESMO Congress 2022: Zelltherapie verbessert laut Phase-III-Studie das progressionsfreie Überleben beim fortgeschrittenen Melanom

Eine neuartige Behandlungsstrategie mit personalisierter Zelltherapie verbessert das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Standard-Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom signifikant, laut bahnbrechenden Ergebnissen, die auf dem ESMO-Kongress 2022 aus der Phase-III-M14TIL-Studie berichtet wurden (1).

„Diese Studie zeigt zum ersten Mal in einer randomisierten, kontrollierten Untersuchung, dass die Zelltherapie für Patienten mit soliden Krebserkrankungen wirksam und vorteilhaft sein kann“, sagte Erstautor Dr. John Haanen vom Netherlands Cancer Institute in Amsterdam, Niederlande. „Bei Melanom-Patienten sehen wir eine 50-prozentige Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass die Krankheit fortschreitet oder an der Krankheit zu sterben, was die Praxis absolut verändert. Dies ist das erste Mal, dass ein Ansatz auf der Basis von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) direkt mit einer Standardbehandlung – in diesem Fall Ipilimumab – verglichen wurde. Daher können wir die TIL-Behandlung jetzt viel besser in der Behandlungslandschaft für Patienten mit metastasiertem Melanom positionieren.“

„Die TIL-Therapie ist eine außergewöhnliche Therapie“, kommentierte Prof. George Coukos, Universitätsspital Lausanne und Ludwig-Institut für Krebsforschung, Lausanne, Schweiz, der nicht an der Studie beteiligt war. „Die TIL-Therapie stellt ein neues Paradigma für die Behandlung von Krebs dar und ist, wie diese Ergebnisse deutlich zeigen, im großen Maßstab wirksam und durchführbar. Die Ergebnisse wecken Hoffnungen für das Management und die potenzielle Heilung metastasierter solider Tumoren.“

Die Behandlung umfasst im Wesentlichen die Entnahme einer kleinen Probe aus dem resezierten Tumor eines Patienten, die Züchtung von Immun-T-Zellen aus dem Tumor im Labor und die anschließende Infusion der personalisierten TIL-Therapie in den Patienten nach der Chemotherapie. TILs erkennen Tumorzellen als abnormal, dringen in sie ein und arbeiten dann daran, sie abzutöten.

Die Phase-III-Studie M14TIL randomisierte 168 Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium IIIC-IV für eine Immuntherapie mit dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab oder für eine TIL-Behandlung; bei den meisten Patienten war eine vorherige Anti-PD-1-Behandlung fehlgeschlagen. Ergebnisse, die auf dem ESMO-Kongress 2022 erstmals berichtet wurden, zeigten, dass Patienten, die mit einer TIL-Therapie behandelt wurden, ein signifikant längeres medianes PFS von 7,2 Monaten hatten, verglichen mit 3,1 Monaten bei Patienten, die Ipilimumab erhielten; die Gesamtansprechrate auf TILs betrug 49% vs. 21% bei Ipilimumab; Das mediane OS lag bei 25,8 Monate vs.18,9 Monaten. Die Patienten werden weiterhin hinsichtlich des OS nachbeobachtet.

Die Behandlungsoptionen für Patienten mit metastasiertem Melanom haben sich in den letzten 10 Jahren mit der Entwicklung von Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich der PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab und des CTLA-4-Inhibitors Ipilimumab, erheblich verändert. Diese Medikamente lösen eine natürliche Bremse des Immunsystems, sodass die körpereigenen Abwehrzellen Tumorzellen erkennen und angreifen können. „Sie haben ein sehr gutes Sicherheitsprofil und eine recht hohe Wirksamkeit und werden heute oft als Erstlinientherapie verabreicht. Aber wenn bei Patienten die Erstlinientherapie versagt, werden die Optionen sehr knapp, insbesondere für Patienten, bei denen Anti-PD-1-Medikamente nicht anschlagen, so dass ein echter ungedeckter Bedarf besteht“, erklärte Haanen.  Er fügte hinzu: „In unserer Studie war bei 89% der Patienten die Anti-PD-1-Behandlung fehlgeschlagen.“ Die übrigen Patienten nahmen an der Studie teil, bevor die Anti-PD-1-Therapien zugelassen wurden.

Zur Untersuchung des möglichen Mechanismus, durch den die TIL-Therapie bei Patienten wirksam ist, bei denen die Anti-PD-1-Behandlung fehlgeschlagen ist, schlug Haanen vor: „Wir glauben, dass der Mechanismus der Resistenz gegen die Anti-PD-1-Behandlung hauptsächlich von der Mikroumgebung des Tumors geliefert wird. Wenn wir also diese Zellen aus ihrer natürlichen Umgebung nehmen, sie im Labor reaktivieren, sie in sehr großen Zahlen züchten und den Patienten zurückgeben, können wir einige der Fluchtmechanismen überwinden. Und das sehen wir – sonst würden TILs in diesem Umfeld nicht funktionieren.“

Obwohl bei allen Patienten, die mit der TIL-Therapie behandelt wurden, und bei 57% der Patienten, die Ipilimumab erhielten, unerwünschte Ereignisse von Grad 3 oder höher auftraten, erklärte Haanen: „Die Nebenwirkungen sind gut beherrschbar und klingen größtenteils ab, wenn die Patienten das Krankenhaus nach ihrer TIL-Therapie verlassen.“ Er fügte hinzu, dass die meisten Nebenwirkungen mit anderen Therapien zusammenhingen, einschließlich Chemotherapie und Interleukin-2, die Patienten im Rahmen des TIL-Regimes erhalten. Über die Auswirkungen der TIL-Therapie schloss Haanen: „TIL haben das Potenzial, Patienten mit einer Vielzahl solider Tumoren zu helfen, und derzeit laufen Studien zu vielen Krebsarten, darunter Lungen-, Gebärmutterhals- und Kopf-Hals-Tumoren.“

Haanen erklärte, dass die Studie von Wissenschaftlern in den Niederlanden und Dänemark ohne Beteiligung der Industrie durchgeführt worden sei. Die Forscher arbeiten nun daran, die EMA-Zulassung für ihre TIL-Therapie zu erhalten, um sicherzustellen, dass sie erschwinglich und frei von kommerziellem Druck bleibt.

„Die Ergebnisse dieser Phase-III-Studie könnten möglicherweise zu einer behördlichen Zulassung führen, die die Praxis verändern würde“, sagte Coukos. „Es würde Ländern, die diesen Weg in Betracht ziehen, die Möglichkeit geben, Zentren einzurichten, die TIL-Therapien für Patienten anbieten können, und dies als potenzielle Zweitlinientherapie zu etablieren.“