EU-Projekt ENDOTARGET: Patienten mit rheumatischen Erkrankungen unterstützen

Studien des EU-Rheuma-Forschungsprojekt ENDOTARGET liefern Erkenntnisse über die Verteilung der Biomarker nach Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index und Krankheitstyp sowie über Unterschiede zwischen Kontroll- und Krankheitsgruppen. Zudem wurde die Rolle von Systemischer Endotoxämie und der Darmpermeabilität bei entzündlichen Erkrankungen analysiert.

Mit dem EU-Projekt ENDOTARGET verfolge man gemeinsam mit 13 weiteren Projektpartnern ein ambitioniertes Ziel: die Lebensqualität von Menschen mit rheumatischen Erkrankungen zu verbessern, so das Steinbeis Europa Zentrum. In neun eng miteinander verknüpften Arbeitspaketen untersuche das Konsortium, wie Darmmikrobiota, Darmpermeabilität und systemische Endotoxämie (SE) den Ausbruch und das Fortschreiten rheumatischer Erkrankungen wie Arthrose (OA), Rheumatoider Arthritis (RA) und Spondylarthritis (SpA) beeinflussen.

Um die in den vergangenen sechs Monaten erzielten Fortschritte zu reflektieren, traf sich das Konsortium am 17. November virtuell zu einem Update über die nicht wissenschaftlichen Arbeitspakete, darunter „Ethik, Regulierung und DSGVO“, „Verbreitung, Verwertung und Kommunikation“ sowie „Projektmanagement“. Im Anschluss fand vom 20. bis 21. November in Lausanne, Schweiz, ein hybrides Treffen statt, das vom SIB – Schweizerischen Institut für Bioinformatik – ausgerichtet wurde. Diese Treffen boten eine Plattform für den Wissensaustausch, die Bewertung von Fortschritten und die Bewältigung von Herausforderungen in allen Arbeitspaketen.

Forschungsneuigkeiten von ENDOTARGET

Populationskohortenanalyse: Das Konsortium führt groß angelegte Kohortenstudien durch, um Biomarker und lebensstilbedingte Risikofaktoren in fünf der zwölf Projektkohorten zu identifizieren. Die Biomarker-Bewertung für die HBS-, FINRISK- und EstBB-Kohorten ist abgeschlossen und konzentriert sich auf:

• Endotoxämie-Biomarker: Lipopolysaccharid-bindendes Protein (LBP), lösliches CD14 und Lipopolysaccharid (LPS)-Bioaktivität
• Biomarker für Darmpermeabilität und Entzündung: Zonulin, intestinales Fettsäure-bindendes Protein (I-FABP) und Calprotectin (S100A8/A9)

Vorläufige Analysen lieferten erste Erkenntnisse über die Verteilung der Biomarker nach Geschlecht, Alter, Body Mass Index (BMI) und Krankheitstyp (OA, RA, SpA) sowie über Unterschiede zwischen Kontroll- und Krankheitsgruppen. Erste Trends und Korrelationsmuster zeichnen sich ab, die detaillierte statistische Modellierung ist jedoch noch im Gange.

Parallel dazu integrieren Partner Mikrobiom- und Biomarkerdaten von FINRISK und EstBB, um mikrobielle Signaturen zu identifizieren, die mit SE assoziiert sind. Hierfür entwickelte das Team eine neuartige diffusionsbasierte statistische Methode zum Screening von Metagenomen, die erste vielversprechende Ergebnisse lieferte.

Zusätzlich wird derzeit eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) auf Basis von EstBB-Daten durchgeführt, um genetische Faktoren zu erforschen, die mit SE und RDs in Verbindung stehen. Das Konsortium erarbeitet nun die Strategie zur Auswertung und Interpretation dieser Ergebnisse.

Fokussierte Kohortenstudien und In-vitro-Untersuchungen: Diese Aufgabe untersucht die Rolle von SE und der Darmpermeabilität bei RA, SpA und verwandten entzündlichen Erkrankungen. Ein wichtiger Erfolg ist die umfassende Sammlung und laufende Analyse klinischer Proben. Zu den wichtigsten Analysen gehören: (i) Serumanalysen von LPS, Zonulin, Calprotectin und Occludin, (ii) histologische Analysen von Entzündungen und der Expression von Occludin und Claudinen in Darmbiopsien sowie (iii) Einzelzell-RNA-Sequenzierung von mononukleären Zellen des peripheren Blutes und Darmzellen. Bisher wurden Proben analysiert, die Datenauswertung läuft.

Parallel dazu untersucht diese Aufgabe die Wirkung von LPS verschiedener Bakterienarten auf das Darmepithel, um die pathogensten Formen zu identifizieren. Diese in vitro LPS-Charakterisierung ist nahezu abgeschlossen, und zwei wissenschaftliche Publikationen mit den Ergebnissen sind geplant. Darüber hinaus wurde erfolgreich ein Darm-auf-einem-Chip-System etabliert, das derzeit zur Untersuchung der Auswirkungen von LPS, äußeren Membranvesikeln und extrazellulären Vesikeln auf die Barrierefunktion des Darms eingesetzt wird.

Mechanistische und Machbarkeitsstudien: Aktuelle Experimente untersuchen die Reaktion verschiedener Gelenkzelltypen (Chondrozyten, Synoviozyten, Osteoblasten, Adipozyten, Makrophagen) auf die in früheren Arbeiten identifizierten pathogensten LPS-Varianten. Erste Ergebnisse weisen auf eine vielversprechende Richtung hin, jedoch sind weitere Experimente erforderlich, um aussagekräftige Schlussfolgerungen zu ziehen. Darüber hinaus wurde die Wirkung der ausgewählten LPS auf den Stoffwechsel der verschiedenen Gelenkzelltypen sowie ihre Fähigkeit zur Modulation der Entzündungsreaktion analysiert. Parallel dazu werden entwickelte Tiermodelle eingesetzt, um die systemischen und lokalen Effekte von LPS auf die OA-Progression zu evaluieren. Die Daten wurden erhoben und werden derzeit analysiert.

Interventionsstudien: ENDOTARGET führt im Rahmen seines translationalen Forschungsansatzes zwei Interventionsstudien durch. Ziel dieser Studien ist es, zu untersuchen, wie gezielte Strategien die Darmmikrobiota, die Integrität der Darmbarriere und die systemische Entzündungsreaktion im Kontext von rheumatischen Erkrankungen beeinflussen können.

SpA-FMT-Studie: Die Rekrutierung für die Studie zur fäkalen Mikrobiota-Transplantation (FMT) bei Patienten mit SpA wurde erfolgreich abgeschlossen. Die Studie konzentriert sich auf die Bewertung der Auswirkungen von FMT auf die Darm- und systemische Entzündung. Zu den erhobenen Daten und biologischen Materialien gehören (i) Krankheitsaktivität, (ii) gastrointestinale Symptome, (iii) Lebensqualitätsbeurteilung, (iv) Blutproben zur Analyse von Entzündungsmarkern, (v) Stuhlproben zur Calprotectin- und Mikrobiomanalyse sowie (vi) Ileum- und Kolonbiopsien für Immunhistochemie, RNA-Sequenzierung und 16S-rDNA-Analyse. Die Datenvorverarbeitung und -analyse laufen noch; Ergebnisse werden Mitte 2026 erwartet.

TASTY-Studie: Diese Studie untersucht, ob eine mediterrane Ernährung mit fermentierten Lebensmitteln die Darmflora, die Krankheitsaktivität und die Lebensqualität von Menschen mit RA verbessern kann. Die Rekrutierung läuft aktiv und wird zum Ende von 2025 abgeschlossen sein. Die Datenerhebung und -analyse haben bereits begonnen. Zu den erhobenen Daten gehören (i) biologische Proben: Stuhl, Speichel, Blut, Urin; (ii) anthropometrische und ernährungsphysiologische Daten: Größe, Gewicht, BMI, Taillenumfang, Körperzusammensetzung, Einhaltung der mediterranen Ernährung; und (iii) klinische Messungen: Ultraschalluntersuchung aller 32 Gelenke, Anzahl schmerzhafter und geschwollener Gelenke, Krankheitsaktivität (DAS28-ESR-Score), funktionelle Beeinträchtigung und Lebensqualitätsbeurteilungen.

Darüber hinaus laufen in vitro Experimente zur Identifizierung von Medikamenten und/oder aus Lebensmitteln gewonnenen Verbindungen, die die durch Lipopolysaccharide (LPS) ausgelösten angeborenen Immunreaktionen blockieren. Ziel ist die Entwicklung neuer Präventionsstrategien für Arthritis.

Datenmanagement, Multiomics-Modellierung und KI: Ziel dieser Aufgabe ist die Integration der Ergebnisse verschiedener Studien und deren Nutzung für die Krankheitsvorhersage. Das Konsortium konzentrierte sich auf Datenextraktion, -standardisierung und -harmonisierung – unerlässliche Schritte, um die Konsistenz und Vergleichbarkeit der Datensätze über verschiedene Kohorten und Studientypen hinweg zu gewährleisten. Die nächsten Schritte umfassen die mehrstufige Datenintegrationsanalyse, die Entwicklung des Rheuma-Vorhersageinstruments und die Entwicklung von Risikoprädiktionsscores.

Hintergrund: ENDOTARGET wird vom Horizon Europe-Forschungs- und Innovationsprogramm seit 1. Januar 2023 gefördert und geht nun in sein letztes Jahr. Es wird vom Universitätsklinikum Helsinki koordiniert. Das Steinbeis Europa Zentrum unterstützt als Projektpartner die Kommunikations- und Verbreitungsaktivitäten des Projektes sowie die Verwertung der Forschungsergebnisse.

Wissenschaftliche Publikationen:

• Franco-Trepat et al. β boswellic acid blocks articular innate immune responses: an in silico and in vitro approach to traditional medicine. Antioxidants 2023. doi: 10.3390/antiox12020371
• Guillán-Fresco et al. Formononetin, a Beer Polyphenol with Catabolic Effects on Chondrocytes. 2023. Nutrients 2023. doi: 10.3390/nu15132959
• Charneca et al. Beyond Seasoning—The Role of Herbs and Spices in Rheumatic Diseases. Nutrients 2023. doi: 10.3390/nu15122812
• Pazos-Pérez et al. The hepatokine RBP4 links metabolic diseases to articular inflammation. Antioxidants 2024. doi: 10.3390/antiox13010124
• Weber et al. The collagenase-induced osteoarthritis (CIOA) model: Where mechanical damage meets inflammation. Osteoarthritis and Cartilage Open 2024. doi: 10.1016/j.ocarto.2024.100539
• Parantainen et al. Increased intestinal mucosal permeability and metabolic endotoxemia predict the risk of cardiovascular mortality. Atherosclerosis 2025. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2025.119220
• Brandauer et al. Sensor-integrated gut-on-a-chip for monitoring senescence-mediated changes in the intestinal barrier. Lab on a Chip 2025. doi: 10.1039/d4lc00896k
• Charneca et al. TASTY trial: protocol for a study on the triad of nutrition, intestinal microbiota and rheumatoid arthritis. Nutrition Journal 2025. doi: 10.1186/s12937-025-01089-6
• Bevc et al. Evaluating the role of lipopolysaccharides in the joint: fibronectin as a novel protective mechanism. RMD Open 2025. doi: 10.1136/rmdopen-2025-005622
• Tiemblo-Martin et al.Odoribacter splanchnicus Lipooligosaccharide: an uncommon structure with weak immunostimulatory activity. Chemical Science 2025. doi:10.1039/D5SC08335D