Exogene Ochronose: Tyrosinase als treibender Faktor identifiziert

Eine neue Studie zeigt: Der tyrosinasevermittelte Hydrochinon‑Metabolismus verursacht schädliche Pigmentablagerungen – und widerlegt damit die Theorie, dass eine Hemmung der Homogentisatdioxygenase verantwortlich ist.

Hydrochinon gilt seit Langem als Goldstandard in der Behandlung von Hyperpigmentierungen. Trotz seiner Wirksamkeit ist es jedoch mit einer schwerwiegenden Nebenwirkung, der exogenen Ochronose, assoziiert, die sich nach langjähriger topischer Anwendung durch eine blau‑schwarze Hautverfärbung äußert. Jahrzehntelang wurde angenommen, dass dieser Mechanismus dem der endogenen Ochronose bei Alkaptonurie entspreche – einer genetischen Erkrankung infolge von Mutationen im Enzym Homogentisatdioxygenase (HGD), die zur Akkumulation von Homogentisinsäure führt.

Eine internationale Kooperationsstudie, die im „British Journal of Dermatology“ erschienen ist, widerlegt diese lang vertretene Hypothese. Das Forschungsteam um Emeritus Prof. Shosuke Ito vom Institute for Melanin Chemistry, Fujita Health University (Japan) zeigte, dass HGD in der menschlichen Haut nicht exprimiert wird und somit durch topisch appliziertes Hydrochinon biologisch nicht gehemmt werden kann. Zudem erreicht Hydrochinon über die Haut keine relevanten Konzentrationen in der Leber, wo HGD physiologisch aktiv ist, sodass eine systemische Hemmung ausgeschlossen werden kann.

Computersimulierte Andockanalysen bestätigten zudem, dass die Bindung von Hydrochinon an HGD vergleichsweise schwach ist – insbesondere im Vergleich zu natürlichen Substraten und bekannten Inhibitoren. Damit wird die bisherige Annahme widerlegt, Hydrochinon‑induzierte Ochronose resultiere aus einer HGD‑Hemmung.

Ito erklärte: „Um die Mechanismen der exogenen Ochronose zu untersuchen, haben wir sowohl eine mögliche HGD‑Hemmung als auch den Tyrosinase‑katalysierten Metabolismus von Hydrochinon analysiert.“

Anwesenheit von L-Dopa und Tyrosinase entscheidend

Die Studie identifiziert einen neuen, bislang unterschätzten Mechanismus: Menschliche Tyrosinase spielt eine zentrale Rolle beim Metabolismus von Hydrochinon und der Bildung reaktiver Zwischenprodukte, die zur dermalen Pigmentbildung führen. Mithilfe biochemischer Tests, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, Melanozytenkulturen und Tyrosinase‑exprimierender humaner Zellen zeigten die Forschenden, dass Hydrochinon in Gegenwart von L‑Dopa rasch oxidiert wird. Diese Reaktion erfolgt über einen Redoxaustausch, bei dem p‑Benzochinon und Folgeprodukte wie 2‑S‑Cysteinylhydrochinon und Hydrochinon‑Pheomelanin entstehen. Diese Metaboliten werden deutlich effizienter gebildet als die Produkte der bislang als Hauptursache angenommenen Hydroxylierungsreaktion (der HBQ‑Weg).

Die Studie zeigte zudem, dass sich die gebildeten Hydrochinon‑Metaboliten je nach Molekülgröße unterschiedlich verhalten: Hochmolekulare Pigmente verbleiben innerhalb der Melanosomen, während niedermolekulare Zwischenprodukte in die Dermis diffundieren können. Dort binden sie, insbesondere in chronisch lichtgeschädigter Haut mit bereits degeneriertem Kollagen, an dermale Proteine und polymerisieren zu ochronotischen Pigmenten, deren Struktur der bei endogener Ochronose ähnelt.

Neues Verständnis der Behandlung von Hyperpigmentierung

Diese Erkenntnisse erklären mehrere klinische Beobachtungen: Exogene Ochronose tritt überwiegend in sonnenexponierten Bereichen auf, entwickelt sich erst nach Langzeitanwendung und zeigt sich ausschließlich in Hautarealen mit aktiver Tyrosinase. Regionen ohne funktionelle Melanozyten – etwa bei Vitiligo – bleiben trotz Hydrochinon‑Anwendung unbeeinträchtigt. Daraus folgt: Tyrosinaseaktivität ist essenziell für die Initiierung der pigmentbildenden Kaskade.

Dieses Verständnis verändert grundlegend das Konzept der Hyperpigmentierungsbehandlung: Hydrochinon wirkt als Tyrosinase‑„Pseudosubstrat“. Sein langfristiger Metabolismus in Melanozyten führt zur Bildung schädlicher oxidativer Nebenprodukte, die dermale Pigmentierungen verursachen können.

Die Autoren empfehlen daher, echte Tyrosinaseinhibitoren in der Therapie von Hyperpigmentierungen zu bevorzugen. Dagegen sollten scheinbare Depigmentierungsmittel, die als Tyrosinase‑Substrat fungieren aufgrund ähnlicher Risiken in topischen Präparaten vermieden werden.

Konsequenzen für die Praxis

Ito fasst zusammen: „Verbindungen, die als Substrat für Tyrosinase wirken, sollten in topischen Produkten vermieden werden. Hochwirksame und selektive Tyrosinaseinhibitoren gelten hingegen als sicher.“

Nach Einschätzung der Autoren ermöglicht ein besseres Verständnis der Metabolismuswege, die zur Ochronose führen, die Entwicklung sichererer und wirksamerer Depigmentierungsmittel. Durch die Identifikation der Tyrosinase – und nicht der HGD – als Schlüsselenzym der Hydrochinon‑induzierten Ochronose liefert diese Arbeit eine entscheidende wissenschaftliche Grundlage für die Entwicklung neuer Hautaufheller, die Pigmentierungen korrigieren, ohne langfristige dermale Schäden zu verursachen. (ins)