FDA untersucht Risiko von CAR-T-Zelltherapie für sekundäre hämatologische Malignome

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Berichte über maligne T-Zell-Erkrankungen erhalten, darunter Chimäre Antigenrezeptor(CAR)-positive Lymphome bei Patienten, die mit gegen BCMA- oder CD19-gerichteten autologen CAR-T-Zelltherapien behandelt wurden.

Die FDA hat festgestellt, dass das Risiko von T-Zell-Malignitäten für alle derzeit zugelassenen BCMA- und CD19-gerichteten gentechnisch modifizierten autologen CAR-T-Zell-Immuntherapien gilt. Bei Patienten, die mit unterschiedlichen Produkten dieser Klasse behandelt wurden, seien maligne T-Zell-Erkrankungen aufgetreten. Zu den derzeit laut der FDA in den USA zugelassenen Produkten dieser Klasse (alphabetisch nach Handelsnamen aufgelistet) gehören die folgenden: Abecma (Idecabtagen Vicleucel), Breyanzi (Lisocabtagen Maraleucel), Carvykti (Ciltacabtagene Autoleucel), Kymriah (Tisagenlecleucel), Tecartus (Brexucabtagen Autoleucel) und Yescarta (Axicabtagen Ciloleucel).

Obwohl der Gesamtnutzen dieser Produkte weiterhin die potenziellen Risiken für ihre zugelassenen Anwendungen überwiege, untersucht die FDA das festgestellte Risiko einer T-Zell-Malignität mit schwerwiegenden Folgen, einschließlich Krankenhausaufenthalt und Tod, und prüft, ob regulatorische Maßnahmen erforderlich sind.

Wie bei allen Gentherapieprodukten mit integrierenden Vektoren (lenti-oder retrovirale Vektoren) sei das potenzielle Risiko der Entwicklung sekundärer bösartiger Erkrankungen in den US-amerikanischen Verschreibungsinformationen (USPIs) für zugelassene gegen BCMA und CD19 gerichtete genetisch veränderte autologe T-Zellimmuntherapien als Klassenwarnung ausgewiesen, ergänzt die Behörde. Die Erstzulassungen dieser Produkte hätten Postmarketing-Anforderungen (PMRs) gemäß Abschnitt 505(o) des Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FDCA) beinhaltet, um 15-jährige Langzeit-Follow-up-Beobachtungsstudien zur Sicherheit mit dem Ziel durchzuführen, die langfristige Bewertung zu der Sicherheit und des Risikos des Auftretens sekundärer bösartiger Erkrankungen nach der Behandlung zu ermöglichen.

Patienten und Teilnehmende an klinischen Studien, die mit diesen Produkten behandelt werden, sollten lebenslang auf neue bösartige Erkrankungen überwacht werden, so die FDA. Falls nach der Behandlung mit diesen Produkten eine neue bösartige Erkrankung auftrete, sollten sie sich an den Hersteller wenden, um das Ereignis zu melden und Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben zum Testen auf das Vorhandensein des CAR-Transgens zu erhalten.

Das Magazin „Science“ zitiert in einem Artikel dazu Medienberichte, denen gegenüber sich Experten für CAR-T-Zelltherapien eher überrascht zeigen und zu bedenken geben, dass auch die vor der CAR-Therapie erfolgende Chemotherapie und eine von vornherein vorhandene Neigung zu einer klonalen Hämatopoese eine Rolle spielen könnten.

„Science“ bezieht sich u.a. auf die Website „Endpoints News“, der zufolge Berichte zu 19 Fällen seit Zulassung der ersten CAR-T-Zelltherapie in 2017 an die FDA gingen. Dr. Marcela Maus vom Massachusetts General Cancer Center in Boston gab gegenüber der Website STAT z. B. an, dass die einzigen CAR-T-induzierten Blutkrebsarten, von denen sie wisse, zwei Lymphome seien, die von einem australischen Team gemeldet wurden. Bei diesen war eine Geninsertionstechnik zum Einsatz gekommen, die nicht Teil zugelassener Therapien ist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33974080/).

Dr. Michel Sadelain vom New Yorker Memorial Sloan Kettering Cancer Center stellte laut dem „Science“-Artikel fest, dass zumindest für die CAR-T-Therapie mit gamma-retroviralen Vektoren frühere Berichte mit Langzeit-Follow-up zeigten, dass die Behandlung das Risiko für nachfolgende Krebserkrankungen offenbar nicht stärker erhöht als eine Chemotherapie.