Fettleber bei normalem BMI: Salzreiche Ernährung ist möglicherweise ein Faktor

Auch schlanke Menschen können an einer Stoffwechseldysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH) leiden. Auslösende Umweltfaktoren und molekulare Mechanismen sind jedoch bislang ungeklärt – zudem fehlen bislang geeignete Tiermodelle.

Wissenschaftler von der Duke-NUS Medical School in Singapur haben nun in einem Mausmodell einen spezifischen Mechanismus identifiziert, der erklären könnte, warum auch Schlanke an einer MASH erkranken können: Die Forschenden gehen davon aus, dass ein übermäßiger Salzkonsum den Leberstoffwechsel verändern und Entzündungsprozesse in Gang setzen kann, die mit einer „MASH bei schlanken Individuen“ (lean MASH) einhergehen.

Die im Journal „Molecular Metabolism“ veröffentlichten Ergebnisse könnten erklären, warum Behandlungen, die für eine mit Adipositas assoziierte MASH entwickelt wurden, bei schlanken Patienten möglicherweise weniger wirksam sind. Sie deuten zudem auf die Notwendigkeit maßgeschneiderter Ansätze für Diagnose und Therapie hin.

Mausmodell für „lean MASH“

Weltweit – und besonders in asiatischen Bevölkerungsgruppen – entwickelt ein wachsender Anteil von Menschen eine MASH, obwohl sie einen normalen Body-Mass-Index (BMI) aufweisen. Bislang sind die auslösenden Umweltfaktoren und molekularen Mechanismen, die dieser Form von MASH zugrunde liegen, unklar. Hinzu komme, so erklären die Autoren der aktuellen Arbeit, gebe es geeigneten Labormodelle, um die Erkrankung zu erforschen.

Das Team entwickelte daher das nach ihrer Kenntnis weltweit erste ernährungsbedingte Mausmodell für „lean MASH“. Es bildet die wesentlichen Merkmale dieser Form der Lebererkrankung ab: einen relativ geringen Leberfettgehalt bei gleichzeitig ausgeprägten Entzündungen und Vernarbungen. Dies spiegelt ein Muster wider, das bei manchen Patienten zu beobachten ist: Sie weisen zwar möglicherweise weniger Leberfett auf, sind jedoch einem höheren Risiko für schwerwiegende Leberkomplikationen und den Tod ausgesetzt.

Zu viel Salz verändert Fettverarbeitung in der Leber

Die Arbeitsgruppe – der Wissenschaftler von Duke-NUS, dem National Heart Centre Singapore, der Duke University School of Medicine (Durham/USA) und dem University College London (Großbritannien) angehörten – fand zudem heraus, dass eine übermäßige Salzzufuhr die Art und Weise verändert, wie die Leber Fett verarbeitet: Der Fettabbau wird zwar gesteigert, gleichzeitig werden jedoch Immunzellen aktiviert, die Entzündungsprozesse in der Leber vorantreiben.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die MASH bei schlanken Personen nicht einfach dieselbe Erkrankung ist, die lediglich bei einer schlankeren Person auftritt“, erklärt Dr. Zhou Jin leitende Wissenschaftlerin im Forschungsprogramm für Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen an der Duke-NUS und Hauptautorin der Studie. „Die zugrunde liegende Biologie scheint eine andere zu sein. Während die mit Adipositas assoziierte MASH eng mit einer übermäßigen Fettansammlung verknüpft ist, zeigt unser Modell, dass eine hohe Salzzufuhr den Leberstoffwechsel verändern und Entzündungswege aktivieren kann – selbst ohne das Vorliegen von Fettleibigkeit. Diese Unterscheidung ist wichtig, da Behandlungen, die für die mit Adipositas assoziierte MASH entwickelt wurden, möglicherweise nicht die Faktoren adressieren, die die Erkrankung bei schlanken Patienten vorantreiben.“

Da Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine der Haupttodesursachen bei MASH-Patienten sind, hat die Etablierung eines aussagekräftigen experimentellen Modells Auswirkungen, die weit über die reine Lebergesundheit hinausgehen.

MASH bei Schlanken: Keine reine Lebererkrankung

Prof. Derek John Hausenloy, ebenfalls beteiligt am Forschungsprogramm für Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen an der Duke-NUS Medical School und einer der Autoren der Studie, erläutert: „Dieses Modell ermöglicht es uns, die MASH bei schlanken Personen als eine Erkrankung des gesamten Körpers – und nicht nur als ein reines Leberleiden – zu untersuchen und zu verstehen. Dies ist besonders wichtig, da Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine der häufigsten Todesursachen bei MASH-Patienten darstellen. Wir können nun der Frage nachgehen, ob die Mechanismen, die bei schlanken MASH-Patienten zu Leberschäden führen, auch das Herz beeinträchtigen.“

„Diese Studie stellt die Annahme infrage, dass die Fettlebererkrankung bei allen Patienten denselben biologischen Verlauf nimmt“, ergänzt Prof. Lok Shee-Mei, Vizedekanin für Forschung an der Duke-NUS. „Indem das Team einen spezifischen Mechanismus bei der MASH schlanker Personen aufgedeckt und ein präklinisches Modell zu dessen Erforschung bereitgestellt hat, wurde eine wichtige Grundlage für die Entwicklung von Diagnose- und Behandlungsverfahren geschaffen, die der individuellen Biologie der jeweiligen Patienten gerecht werden.“

Als Nächstes will das Team das von ihm entwickelte Modell nutzen, um frühe diagnostische Biomarker für MASH bei schlanken Personen zu identifizieren. Auch sollen mithilfe des Modells Wirkstoffe getestet werden, die gezielt die in der Studie entdeckten, durch Salz ausgelösten Entzündungswege blockieren können. Letztendlich könnte dies dabei helfen, MASH bei schlanken Patienten früher zu erkennen und zu bestimmen, welche Behandlungen für den jeweiligen Patienten am wahrscheinlichsten von Nutzen sind. (ac/BIERMANN)