Fettstoffwechselstörung: Neuer Wirkstoff zur Kontrolle des Lipidspiegels entwickelt

Wissenschaftler der Universität Nagoya, Japan, haben eine neue Verbindung namens ZTA-261 entwickelt, die selektiv an den Schilddrüsenhormonrezeptor Beta (THRβ) bindet. Das könnte zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen dienen.

THRβ spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Fettstoffwechsels, der den Fettspiegel im Blut beeinflusst. Mäuse, denen das Medikament verabreicht wurde, zeigten im Vergleich zu bestehenden Präparaten geringere Fettspiegel in Leber und Blut sowie weniger Nebenwirkungen in Leber, Herz und Knochen. Diese in der Fachzeitschrift „Communications Medicine“ veröffentlichten Ergebnisse legen nahe, dass ZTA-261 eine wirksame Behandlung für Fettstoffwechselstörungen wie Dyslipidämie ist.

Ein Forschungsteam, darunter Masakazu Nambo und Taeko Ohkawa von der Universität Nagoya, Japan, entwickelte den Wirkstoff ZTA-261, ein Schilddrüsenhormonderivat mit ähnlicher Struktur. Um seine Wirksamkeit zu testen, verglichen sie es mit GC-1, einem anderen Schilddrüsenhormonderivat, und dem natürlichen Schilddrüsenhormon T3 in einem Mausmodell.

Ergebnisse der Studie

Sie fanden heraus, dass ZTA-261 eine fast 100-mal höhere Selektivität für THRβ als für THRα hatte. Im Vergleich dazu zeigte GC-1 nur einen 20-fachen Unterschied in der Affinität, was die überlegene Selektivität von ZTA-261 zeigt. Dies wurde durch den signifikanten Anstieg des Herzgewichts und der Knochenschadensindikatoren bei mit T3 behandelten Mäusen bestätigt, jedoch nicht bei den mit ZTA-261 behandelten.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass ZTA-261 viel weniger toxisch ist als T3 und sogar weniger toxisch als GC-1, das als THRβ-selektive Verbindung bekannt ist“, kommentiert Ohkawa. „Ich finde es erstaunlich, dass der Unterschied in der THR-Beta-Selektivität zwischen ZTA-261 und GC-1 – 100-fache Selektivität gegenüber 20-facher Selektivität – wirklich einen so großen Einfluss auf die Herz- und Knochentoxizität hat“, fügt er hinzu.

Da viele Medikamente aufgrund ihrer Lebertoxizität in präklinischen Studien abgesetzt wurden, überprüften die Forscher die potenzielle Lebertoxizität, indem sie den Alanin-Aminotransferase-Spiegel (ALT) im Blut maßen. Ihre Ergebnisse bestätigten die Sicherheit des Medikaments, da es zwischen Mäusen, die mit ZTA-261 behandelt wurden, und solchen, die mit Kochsalzlösung behandelt wurden, keine signifikanten Unterschiede im ALT-Spiegel gab, heißt es in der Studie. „ZTA-261 weist unter den bislang entwickelten Schilddrüsenhormonderivaten eine extrem hohe Affinität und Selektivität für THRβ auf“, erklärt Nambo. „Bei der Synthese einer Vielzahl von Derivaten haben wir festgestellt, dass ein präzises molekulares Design sowohl für die Selektivität als auch für die Affinität entscheidend ist“, sagt er abschließend.