Forscher drehen Uhr bei Krebszellen zurück, um neues Behandlungsparadigma anzubieten

Wissenschaftler am St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis, USA, haben herausgefunden, dass die Entfernung eines zweiten Proteins aus Krebszellen, die bereits einen Verlust des Tumorsuppressors erlitten haben, die Identität der Krebszellen umkehren kann.

Rhabdoide Tumoren sind aggressive Karzinome, denen ein wichtiges Tumorsuppressorprotein fehlt. Die Ergebnisse zeigten, dass bei fehlendem Tumorsuppressor die Deletion oder der Abbau des Qualitätskontrollproteins DCAF5 den Zustand der Krebszelle umkehrte. Diese Befunde legen nahe, dass ein neuer Ansatz zur Heilung von Krebs möglich sein könnte – die Rückführung von Krebszellen in einen früheren, normaleren Zustand, anstatt Krebszellen mit toxischen Therapien abzutöten. Die Ergebnisse wurden gestern in “Nature” veröffentlicht.

„Anstatt ein toxisches Ereignis herbeizuführen, das rhabdoide Tumoren abtötet, konnten wir den Krebszustand umkehren, indem wir die Zellen wieder in den Normalzustand versetzten“, erläuterte Seniorautor Dr. Charles W.M. Roberts, Executive Vice President und Direktor des St. Jude Comprehensive Cancer Center. „Dieser Ansatz wäre ideal, insbesondere wenn dieses Paradigma auch auf andere Krebsarten angewendet werden könnte.“

„Wir haben eine Abhängigkeit gefunden, die den Krebszustand tatsächlich umkehrt“, führte Erstautorin Dr. Sandi Radko-Juettner aus, ehemalige Studentin der St. Jude Graduate School of Biomedical Sciences, jetzt Research Program Manager für das Hematological Malignancies Program bei St. Jude. „Standardtherapien gegen Krebs wirken, indem sie Toxizitäten verursachen, die auch gesunde Zellen im Körper schädigen. Hier scheint es, dass wir stattdessen das Problem beheben, das durch den Verlust eines Tumorsuppressors bei diesem malignen Rhabdoidtumor verursacht wird.“

Das nicht Angreifbare medikamentös behandeln

Bei vielen Krebsarten gibt es kein leicht medikamentös zu behandelndes Zielmolekül. Häufig werden diese Krebsarten durch ein fehlendes Tumorsuppressorprotein verursacht, so dass es nichts gibt, was man direkt angreifen kann, da das Protein fehlt. Der Verlust von Tumorsuppressoren kommt weitaus häufiger vor, als dass ein Protein die Fähigkeit erlangt, Krebs auszulösen. Daher ist es von hoher Priorität, einen Weg zu finden, therapeutisch in diese Tumoren einzugreifen. Die Wissenschaftler suchten nach einer Möglichkeit, eine aggressive Gruppe von Karzinomen zu behandeln, die durch den Verlust des Tumorsuppressorproteins SMARCB1 verursacht werden, und fanden dabei einen neuen Behandlungsansatz.

So stellten sie fest, dass ein wenig untersuchtes Protein – DDB1–CUL4-associated factor 5 (DCAF5) – für Rhabdoidtumoren, denen SMARCB1 fehlt, essentiell ist. Zunächst identifizierten die Wissenschaftler DCAF5 als Ziel, indem sie das Dependency Map (DepMap)-Portal nutzten, eine Datenbank mit Krebszell-Linien und den für ihr Wachstum entscheidenden Genen. DCAF5 war eine Hauptabhängigkeit bei Rhabdoidtumoren. Nach dem initialen Befund haben die Wissenschaftler DCAF5 genetisch deletiert oder chemisch abgebaut. Die Krebszellen kehrten in einen nicht krebsartigen Zustand zurück und blieben auch in einem Langzeit-Mausmodell bestehen. „Wir haben eine spektakuläre Reaktion gesehen“, betonte Roberts. „Die Tumore sind weggeschmolzen.“

Abschaffung der Qualitätskontrolle, um den kanzerösen Zustand umzukehren

Normalerweise ist SMARCB1 wesentlicher Bestandteil eines größeren Chromatin-regulierenden Proteinkomplexes, des SWI/SNF-Komplexes. Überraschenderweise ergab die Studie, dass DCAF5 in Abwesenheit von SMARCB1 SWI/SNF als abnormal erkennt und den Komplex zerstört. Die Forscher zeigten, dass wenn DCAF5 die Komplexe abbaut, SWI/SNF sich neu formiert und seine Fähigkeit, das Chromatin zu öffnen und die Genexpression zu regulieren, beibehält. Während das SWI/SNF-Aktivitätsniveau in Abwesenheit von SMARCB1 geringer war als üblich, reichte es dennoch aus, um den kanzerösen Zustand vollständig umzukehren.

„DCAF5 führt eine Qualitätskontrolle durch, um sicherzustellen, dass diese Chromatinmaschinen gut gebaut sind“, sagte Roberts. „Stellen Sie sich eine Fabrik vor, die eine Maschine zusammenbaut. Sie benötigen Qualitätskontrollen, um Fehler zu untersuchen und zu finden und um das Produkt vom Band zu nehmen, wenn es nicht den Standards entspricht. DCAF5 führt solche Qualitätsbewertungen für den Zusammenbau von SWI/SNF-Komplexen durch und weist die Zelle an, die Komplexe loszuwerden, wenn SMARCB1 fehlt.“

„Die Mutation von SMARCB1 schaltet Genprogramme aus, die Krebs verhindern. Indem wir auf DCAF5 abzielen, schalten wir diese Genprogramme wieder ein“, erklärte Radko-Juettner. „Wir kehren den kanzerösen Zustand um, da die Zelle ‚normaler’ wird, wenn diese Komplexe nicht durch DCAF5 zwecks Zerstörung ins Visier genommen werden.“

Künftige therapeutische Möglichkeiten zur Umkehrung von Krebs

„Aus therapeutischer Sicht sind unsere Ergebnisse faszinierend“, unterstrich Radko-Jüttner. „DCAF5 ist Teil einer größeren Familie von DCAF-Proteinen, die nachweislich mit Medikamenten angreifbar sind. Wir haben gezeigt, dass Mäuse in Abwesenheit von DCAF5 keine erkennbaren Auswirkungen auf die Gesundheit haben, sodass wir möglicherweise auf DCAF5 abzielen könnten. Dies kann die Krebszellen abtöten, sollte aber keine Auswirkungen auf gesunde Zellen haben. Das Abzielen auf DCAF5 hat somit das Potenzial, die Off-Target-Toxizität von Strahlung oder Chemotherapie zu vermeiden, was es zu einem vielversprechenden therapeutischen Ansatz macht.“

Über DCAF5 hinaus könnten die Ergebnisse Auswirkungen auf andere Krebsarten haben, die durch den Verlust eines Tumorsuppressors verursacht werden.

„Wir haben einen wunderbaren Machbarkeitsbeweis erbracht“, ergänzte Roberts. „Unzählige Krebsarten werden durch den Verlust von Tumorsuppressoren verursacht. Wir hoffen, dass wir die Tür zum Nachdenken über neue Wege geöffnet haben, um zumindest einige davon zu bekämpfen, indem wir den Krebs umkehren, statt ihn abzutöten.“

Autoren und Finanzierung

Der andere Erstautor ist Hong Yue vom Dana-Farber Cancer Institute und der Harvard Medical School, der andere co-korrespondierende Autor ist Eric Fischer vom Dana-Farber Cancer Institute und der Harvard Medical School. Weitere Autoren sind Katherine Donovan, Moritz Hunkeler, Shourya Burman und Anna Schmoker, Dana-Farber Cancer Institute und Harvard Medical School; Nada Mageed, Harvard Medical School; Behnam Nabet, Fred Hutchinson Cancer Center; Nathanael Gray, Stanford Cancer Institute; Jacquelyn Myers, Raymond Carter, Alexis Robertson, Priya Mittal, Zhexin Zhu, Baranda Hansen, Wojciech Rosikiewicz, Zhiping Wu, Meghan McReynolds, Scott Brown, Robert Mobley, Janet Partridge, Elizabeth Stewart, Shondra Pruett-Miller und Junmin Peng, St. Jude .

Die Studie wurde durch Zuschüsse des National Cancer Institute (NCI) (R01 CA113794, R01 CA273455 und R01 CA172152, K22 CA258805, R01 CA262188 und CCSG 2 P30 CA021765), der Garrett B. Smith Foundation und des Collaborative Research Consortium on Chromatin Regulation in Pediatric Cancer des St. Jude Children’s Research Hospital, der St. Jude Graduate School of Biomedical Sciences, des Ruth L. Kirschstein National Research Service Awards (F31 CA261150), des National Institute on Aging (RF1AG068581) und von ALSAC, der Fundraising- und Awareness-Organisation von St. Jude ,unterstützt.