Forscher entdecken neuen Mechanismus der lokalen Dopaminfreisetzung

Wissenschaftler der Harvard Medical School haben einen neuen Mechanismus identifiziert, der der Freisetzung von Dopamin im Gehirn zugrunde liegt. Die an Mäusen durchgeführten Arbeiten zeigen, dass Acetylcholin das Feuern dopaminerger Neurone auslösen kann, indem es an das Axon der Nervenzellen bindet.

“Die Wechselwirkungen von Dopamin und Acetylcholin zu verstehen, ist von grundlegender Bedeutung für das Verständnis, wie alltägliche Handlungen erzeugt und moduliert werden”, erklärte Erstautor Pascal Kaeser, Professor für Neurobiologie am Blavatnik Institute der Harvard Medical School.

Kaeser und sein Team untersuchten das Striatum, wo Signale aus anderen Hirnbereichen integriert werden, um alltägliche Handlungen zu regulieren. Die Forscher interessierten sich dafür, wie dopaminerge Neurone, die im Mittelhirn sitzen, aber über Axone verfügen, die in das Striatum ragen, mit dem Striatum kommunizieren, um dessen Funktion zu steuern.

Das klassische Modell dieses Prozesses, so Kaeser, sieht vor, dass dopaminerge Neurone über ihre Dendriten im Mittelhirn chemische Signale empfangen und über ihre Axone Aktionspotenziale in das Striatum senden, wodurch die Dopaminausschüttung ausgelöst wird. Frühere Forschungen haben jedoch gezeigt, dass dies nicht immer der Fall ist. Manchmal löst Acetylcholin die Dopaminfreisetzung direkt im Striatum aus und überspringt dabei scheinbar mehrere Schritte dieses Signalprozesses.

Lokaler Blick

Um dieses Phänomen bei Mäusen zu untersuchen, analysierten Kaeser und sein Team Hirngewebe, bei dem das Striatum von den anderen Gehirnregionen getrennt worden war. Dennoch fanden sie Dopamin in dem Gewebe, und das, obwohl die Dendriten und Zellkörper der dopaminergen Neurone im Mittelhirn von ihren Axonen im Striatum abgeschnitten waren.

“Das war wirklich bemerkenswert, denn es geschieht ohne Zellkörper, die Neuronen haben also keine Kommandozentrale, und es geschieht ohne Stimulation”, sagte Kaeser. “Dies ist eine spontane lokale Auslösung der Dopaminfreisetzung.”

Das Team stellte weiterhin fest, dass es im Striatum weniger Dopaminsignale als Acetylcholinsignale gab, das einzelne Dopaminsignal aber stärker war und sich über einen größeren Bereich des Gehirns ausbreitete – ein Hinweis darauf, dass es ein sich ausbreitendes Signal gibt, wenn Acetylcholin eine lokale Dopaminfreisetzung auslöst.

In einer weiteren Reihe von Experimenten untersuchten die Forscher den beteiligten Mechanismus. Frühere Studien zeigten, dass die Axone von Dopamin-Neuronen nur wenige Stellen für die Dopaminfreisetzung haben, die genutzt werden, wenn der Zellkörper ein Aktionspotenzial auslöst. Kaeser und sein Team wiesen nach, dass dieselben Stellen für die lokale Dopaminfreisetzung verantwortlich sind, die durch Acetylcholin ausgelöst wird.

Anschließend führten die Forscher Experimente durch, bei denen sie entweder Acetylcholin-Neuronen aktivierten oder ein Medikament, das wie Acetylcholin wirkt, direkt auf die Dopamin-Axone pusteten. In diesem Fall löste das Acetylcholin Aktionspotenziale in den Dopamin-Neuronen aus, die das Signal weiterleiteten und die Dopaminfreisetzung anregten. Acetylcholin löste diese Aktionspotenziale aus, indem es an Acetylcholinrezeptoren auf den Axonen der Dopamin-Neuronen band.

“Das ist der eigentliche Kern des Mechanismus: Die Bereitstellung von Acetylcholin reicht aus, um ein Aktionspotenzial am Axon auszulösen. Die Dendriten des Neurons werden nicht benötigt”, erklärte Kaeser.

In einer letzten Reihe von Experimenten untersuchte das Team Dopamin- und Acetylcholinsignale im Gehirn, während sich die Mäuse in der Umgebung bewegten. Die Forscher fanden heraus, dass beide Signale mit der Richtung korrelierten, in die sich der Kopf der Maus bewegte, und dass die Acetylcholinsignale kurz vor den Dopaminsignalen einsetzten. Als die Forscher die Acetylcholinrezeptoren auf den Dopamin-Neuronen manipulierten, um die Signalübertragung zu unterbrechen, sank der Dopaminspiegel im Striatum der Maus.

“Dies ist ein Beweis dafür, dass dieser Mechanismus auch in vivo funktioniert, auch wenn noch mehr Forschung nötig ist, um zu verstehen, wie er die Striatumfunktion und das Verhalten der Mäuse beeinflusst”, so Kaeser.

Das große Bild

Obwohl es sich bei diesem lokalen Mechanismus nur um eine von drei Arten des Feuerns von Dopamin-Neuronen im Gehirn handelt, hält Kaeser ihn für wichtig – nicht zuletzt deshalb, weil er die konventionellen Vorstellungen darüber, wie Neurone Signale senden und empfangen, in Frage stellt.

Es sei möglich, fügte Kaeser hinzu, dass derselbe Mechanismus auch von anderen Axonen im Gehirn genutzt werde, insbesondere von solchen mit Acetylcholinrezeptoren. “Wir haben noch keine direkten Beweise dafür, aber ich denke, dass wir auf der Grundlage dieser Arbeit möglicherweise neu darüber nachdenken müssen, wie Neurone Signale integrieren.”

Sollte sich der entdeckte Mechanismus auch beim Menschen bestätigen, könnten die Ergebnisse zur Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Parkinson beitragen, erklärten die Forscher. So könnte beispielsweise erforscht werden, wie Acetylcholin-Neurone als Dopaminquelle im Striatum genutzt werden könnten, um den sinkenden Dopaminspiegel wiederherzustellen.

“Wenn wir definieren können, wie das Dopamin- und das Acetylcholin-System interagieren, werden wir definitiv besser verstehen, was passiert, wenn man dopaminerge Neurone ausschaltet”, erklärte Kaeser – ein Schritt, der “wirklich wichtig für das Verständnis und die Behandlung der Parkinson-Krankheit ist”.