Forscher entdecken Protein-Interaktionen, die die Fruchtbarkeit steuern

Forscher am Francis Crick Institute, Vereinigtes Königreich, haben Proteine entdeckt, die die Entwicklung der Eierstöcke bei Mäusen vor und nach der Geburt steuern. Dies könnte auch zu einem besseren Verständnis der Entstehung weiblicher Unfruchtbarkeit beim Menschen führen.

Frühere Experimente haben gezeigt, dass die Entfernung eines Gens namens FOXL2 bei weiblichen Mäusen zu unterschiedlichen Zeitpunkten in der Entwicklung unterschiedliche Auswirkungen hat. Bei der Entnahme aus Embryonen verändern sich die Eierstöcke und die erwachsenen Mäuse sind unfruchtbar. Wenn man sie erwachsenen Mäusen entnimmt, beginnen ihre Eierstöcke, Hoden zu ähneln. Nach ihrer Forschung zur Identifizierung des Gens, das für die Entwicklung der Eierstöcke im Mäuseembryo verantwortlich ist, wollten die Wissenschaftler des Francis Crick Institute herausfinden, welche Gene die Funktionen der Eierstöcke, einschließlich der Produktion von Eizellen, nach der Geburt aufrechterhalten.

In einer in der Fachzeitschrift „Science Advances“ veröffentlichten Studie stellte das Team fest, dass FOXL2 zwar während der Embryonalentwicklung eine Rolle spielt, den größten Einfluss jedoch nach der Geburt hat, wo das Protein die Aktivität vieler weiterer Gene reguliert, darunter einige, die an für die Embryonalentwicklung entscheidenden Funktionen beteiligt sind Eierstock wie Eizellentwicklung.

Protein namens USP7 identifiziert

Die Forscher verwendeten eine Technik namens Chromatin-Proteomik, um alle anderen Proteine „herauszufischen“, die mit FOXL2 interagieren, wenn es an DNA gebunden ist. Sie fanden heraus, dass die Anzahl der Proteininteraktionen in den Eierstöcken nach der Geburt im Vergleich zur Embryonalentwicklung drastisch zunahm. Sie identifizierten unter anderem ein Protein namens USP7, das an FOXL2 bindet, wenn es mit seinen DNA-Zielen interagiert. Bisher war den Forschern die Wechselwirkung zwischen USP7 und FOXL2 oder welche Rolle USP7 bei der Entwicklung der Eierstöcke spielt, nicht bekannt. Als die Forscher das USP7-Gen aus weiblichen Mäusen entfernten, stellten sie fest, dass die Mäuse über die Pubertät hinaus keine Eierstöcke entwickeln konnten und daher unfruchtbar waren. Das Team geht davon aus, dass USP7 erforderlich sein könnte, um FOXL2 auf der DNA zu stabilisieren.

Hintergrund: FOXL2 und USP7 haben beim Menschen einige gemeinsame Rollen. Menschen, denen eine Kopie des FOXL2-Gens fehlt, können mit der Eizellen-Produktion beginnen, entwickeln aber keine vollen Eierstöcke und haben daher Probleme mit der Fruchtbarkeit. USP7-Mutationen können bei Menschen auch zu Unfruchtbarkeit sowie neurologischen Entwicklungsstörungen führen.

Robin Lovell-Badge, Gruppenleiter des Labors für Stammzellbiologie und Entwicklungsgenetik am Francis Crick Institute, kommentiert: „Mit unserer Forschung sind wir den Antworten auf zwei große Entwicklungsfragen näher gekommen – was die Entwicklung der Eierstöcke vorantreibt und wie die Funktion der Eierstöcke aufrechterhalten wird? Wir haben herausgefunden, dass FOXL2 im Laufe der Entwicklung sehr unterschiedliche Rollen spielt und haben ein weiteres entscheidendes Protein identifiziert, USP7.“ Und er fügt hinzu: „Die genetischen Faktoren, die der weiblichen Entwicklung zugrunde liegen, wurden nicht so gut untersucht wie die der männlichen, da viele weibliche Entwicklungspfade gleichzeitig und nicht in einer leicht zu verfolgenden Reihenfolge ablaufen. Unfruchtbarkeit ist weltweit ein großes Problem, daher ist es wichtig, die wichtigsten Gene und Proteine zu beleuchten, die in jedem Stadium verantwortlich sind“.

Roberta Migale, Postdoktorandin am Francis Crick Institute, betont: „Dies ist das erste Mal, dass wir diese Ansätze nutzen konnten, um die Wechselwirkungen zu beobachten, die FOXL2, ein für die weibliche Fruchtbarkeit entscheidender Faktor, mit anderen Proteinen aufbaut, während diese in Eierstöcken von Mäusen an die DNA gebunden sind. Faktoren, die aktiv an die DNA binden, haben eher einen Einfluss auf die Regulierung von Genen, die für die Entwicklung und Funktion des Eierstocks wichtig sind. Wir haben USP7 mit dieser Methode identifiziert und hoffen, dass mit unserem Ansatz noch viele weitere Proteine gefunden werden können, die für die Entwicklung der Eierstöcke verantwortlich sind.“