Forscher finden neue Ansätze für die Entstehung von Parkinson

Mithilfe von Daten der Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI) hat ein Forscherteam der Universität des Saarlandes eine Häufung von Veränderungen solcher Gene gefunden, die für die Produktion und Funktion von Cytochrom-P450-Enzymen zuständig sind. 

Wissenschaftlern um die Saarbrücker Biochemikerin Prof. Rita Bernhardt und den Homburger Neurologen Prof. Marcus Unger (jetzt Chefarzt an den SHG Kliniken Sonnenberg, Saarbrücken) sowie Gudrun Wagenpfeil (Medizinische Biometrie) ist es gelungen, mithilfe der frei zugänglichen Daten der Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI) alle Mitglieder einer großen Genfamilie, der Cytochrome-P450-Familie bezüglich des Auftretens von Genvarianten bei Parkinson-Patienten und Kontrollpersonen zu analysieren. Die Familie der Cytochrome P450 spielt bei zahlreichen Stoffwechselwegen im menschlichen Organismus eine herausragende Rolle. So sind sie entscheidend am Abbau von Arzneimitteln und von toxischen Stoffen beteiligt, synthetisieren Verbindungen, die unsere Immunantwort regulieren und spielen eine wesentliche Rolle beim Metabolismus von Vitaminen (z. B. Vitamin D) sowie bei der Biosynthese von Steroidhormonen und im damit verbundenen Metabolismus von Cholesterol.

Mittels Analyse der PPMI-Biodaten (von 679 erkrankten und 193 gesunden Probanden) untersuchten die Forscher der Saar-Universität alle 57 Gene, die im Menschen für die Herstellung von Cytochrom-P450-Enzymen zuständig sind. In diesen fanden sie insgesamt mehr als 40.000 Genvariationen. Die statistischen Analysen ergaben, dass in 26 der 57 Cytochrom-P450-Gene sehr starke Unterschiede im Vorkommen einzelner Genvarianten bei Parkinson-Patienten und Kontrollpersonen auftraten. „Wir fanden bei Parkinson-Patienten eine fünf- bis zwölffache Überrepräsentation bestimmter Genvarianten. Das weist darauf hin, dass diese Gen-Modifikationen mit großer Wahrscheinlichkeit eine Schlüsselrolle bei Entstehung und Verlauf der Parkinson-Erkrankung spielen“, sagt Bernhardt, unter deren Leitung die Studie durchgeführt wurde.

Anschließend betrachteten die Autoren die Stoffwechselvorgänge, welche die von diesen Genen abgeleiteten Cytochrom-P450-Proteine steuern. Dabei konnten sie zeigen, dass im Wesentlichen drei große Stoffwechselwege beeinflusst werden:
1. Besonders betroffen sind zehn Gene, die exogene – unter anderem toxische – Verbindungen abbauen. Träger der Genvarianten können daher möglicherweise toxische Stoffe, mit denen sie in Verbindung kommen, weniger gut abbauen als gesunde Kontrollpersonen. In der Folge könnte dies zu Schädigungen im Gehirn, insbesondere in den bei Parkinson betroffenen Regionen, führen.
2. Stark betroffen sind außerdem Gene, die in die Biosynthese von Eicosanoiden einbezogen sind. Diese wirken als Immunmodulatoren und regulieren damit Entzündungsprozesse im Körper. Ein Zusammenhang zwischen entzündlichen Prozessen und der Parkinson-Erkrankung wurde bereits sowohl in experimentellen als auch in klinischen Studien nachgewiesen.
3. Darüber hinaus fanden die Wissenschaftler heraus, dass der Abbau von Cholesterol, insbesondere im Gehirn, eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der Parkinson-Erkrankung spielen könnte.

Damit sei eine ganze Reihe neuer Marker für die Parkinson-Erkrankung identifiziert worden, sagt Bernhardt. „Experimentell arbeitende Gruppen können nun auf der Basis dieser Ergebnisse untersuchen, welchen Einfluss die jeweiligen Änderungen in den Genen auf deren Funktion hat.“ Eine herausfordernde Aufgabe, da die Variationen fast alle in den regulatorischen Bereichen der Gene auftreten. „Sie entscheiden damit beispielsweise darüber, wieviel von den Cytochromen P450 hergestellt wird“, erläutert die Biochemikerin. Daraus ließen sich Einflüsse auf den Metabolismus der verschiedenen Substanzen ableiten sowie Ansatzpunkte für hoffentlich ursächliche Therapien erarbeiten.

Die Daten zeigen auch, dass es zwischen den einzelnen Erkrankten große Unterschiede bezüglich dieser Veränderungen gibt. „Das bedeutet, dass es vermutlich verschiedene Untergruppen von Parkinson-Patienten mit unterschiedlichen Variationen in den P450-Genen gibt, sodass daraus auch individuelle Therapien abgeleitet werden müssen“, schlussfolgert Bernhardt.