Forscher unterdrücken Therapieresistenz bei aggressivem Prostatakrebs im Tiermodell

US-amerikanischen Forschern ist es im Mausmodell gelungen, einen Resistenzmechanismus bei aggressivem Prostatakrebs, der die Phagozytose durch Makrophagen unterdrückt, zu umgehen. Entscheidend ist dabei eine Art epigenetischer Checkpoint, der über Laktat funktioniert.

Die Wissenschaftler um Akash Patnaik vom Knapp Center for Biomedical Discovery in Chicago arbeiteten mit gentechnisch veränderten Mäusen (GEM), bei denen ein Funktionsverlust des Phosphatase- und Tensin-Homologs (PTEN) und des Tumorsuppressorproteins p53 vorliegt. Diese Tiere bilden besonders aggressive Prostatakarzinome (AVPC). Behandelten die Forscher sie kombiniert mit Androgenentzugstherapie (ADT), einem Inhibitor der Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K) und einem Antikörper gegen das Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1), so erreichten sie bei 60% der Mäuse eine Kontrolle des Tumorwachstums. Grund dafür war eine Aufhebung des Laktat-Austauschs zwischen Krebszellen und Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM), einer Art Checkpoint-Mechanismus, der den Angriff durch die Makrophagen unterbindet, indem das Laktat in den Immunzellen auf ein Histon übertragen wird.

Resistenz über Laktat-Austausch der Tumorzellen mit Makrophagen

Es stellte sich heraus, dass die Tumorzellen unter Therapie die Laktatproduktion durch Hochregulierung bestimmter Gene wiederherstellen und somit die TAM-Phagozytose weiterhin unterdrücken können. Um diese Resistenz zu überwinden, setzten die Wissenschaftler zusätzlich zu dem PI3K-Inhibitor Copanlisib in der aktuellen Arbeit weitere Hemmstoffe ein: den MAP-Kinasen-Inhibitor (MAP: mitogen-activated protein) Trametinib und den Porcupine-Inhibitor LGK’974 (richtet sich gegen das von PORCN codierte Transmembranprotein im Endoplasmatischen Reticulum). Diese Wirkstoffe wurden einzeln oder in Kombination verabreicht. Zur Überwachung der Tumorkinetik verwendeten die Wissenschaftler die Magnetresonanztomographie. Um die Mechanismen der Interaktionen aufzuklären, führten sie an GEM-Tumoren oder entsprechenden, von Tumoren abgeleiteten Zell-Linien Immun- und Proteomprofil- sowie Ex-vivo-Kokultur-Studien durch.

Mehrfachtherapie führte zu vollständiger Tumorkontrolle

in Tumoren von PI3K-Inhibitor-resistenten GEM zeigte das proteomische Profil eine anhaltende Signalübertragung durch die MAP-Kinase-Kinase MEK. Die Zugabe des MAP-Kinasen-Inhibitors Trametinib zu Copanlisib verbesserte die Gesamtansprechrate durch additive Unterdrückung von Laktat sowohl in der Tumormikroumgebung als auch in den TAM auf 80% im Vergleich zur Copanlisib-Monotherapie (37,5%). Die 20% resistenten Mäuse zeigten eine Feedback-Aktivierung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs, was zur Wiederherstellung der Laktatsekretion durch Tumorzellen und somit zur Histonlaktylierung innerhalb der TAM führte. Fügten die Wissenschaftler dann noch den Porcupine-Inhibitor LGK’974 hinzu, so erreichten sie durch Unterdrückung der Histonlaktylierung eine vollständige TAM-Aktivierung und eine dauerhafte Tumorkontrolle bei 100% der Mäuse.

„Die Aufhebung des Laktat-vermittelten Cross-Talk zwischen Krebszellen und TAM führt zu einer dauerhaften ADT-unabhängigen Tumorkontrolle bei PTEN/p53-defizienten AVPC und rechtfertigt weitere Untersuchungen in klinischen Studien“, schlussfolgern die Autoren.

(ms)