Forschung über rheumatische Erkrankungen vorantreiben – EU-Projekt ENDOTARGET zieht Zwischenbilanz

Die Projektpartner haben es sich zum Ziel gesetzt, die Beziehung zwischen Darmmikrobiota, Darmpermeabilität und Endotoxämie für die drei der am häufigsten vorkommenden Typen rheumatischer Erkrankungen Osteoarthritis, Rheumatoide Arthritis und Spondyloarthritis genauer zu untersuchen.

ENDOTARGET, eine vierjährige EU-Initiative, die vom Universitätsklinikum Helsinki koordiniert wird, nähert sich der Halbzeitmarke. Das am 1. Januar 2023 gestartete Konsortium hat in neun miteinander verknüpften Arbeitspaketen den Zusammenhang zwischen Darmmikrobiota, intestinaler Permeabilität und systemischer Endotoxämie (SE) untersucht. Ziel ist es, Schlüsselfaktoren aufzudecken, die die Enstehung von rheumatischen Erkrankungen wie Osteoarthritis (OA), Rheumatoider Arthritis (RA) und Spondylarthritis (SpA) steuern. Im Folgenden sind einige Einblicke in die aktuelle Arbeit des ENDOTARGET-Projekts von diesem dargestellt:

Populationskohortenanalyse: Das ENDOTARGET-Konsortium hat umfassende Populationskohortenanalysen durchgeführt, um neuartige Biomarker und Lebensstilfaktoren zu untersuchen, die die Entstehung von rheumatischen Erkrankungen wie Osteoarthritis (OA), Rheumatoider Arthritis (RA) und Spondylarthritis (SpA) beeinflussen. Die Analyse umfasst zwölf Kohorten, von denen fünf für die Bevölkerungsanalyse verwendet werden: FINRISK-Kohorte, Estonian Biobank Cohort (EstBB), Northern Finland Birth Cohort (NFBC), Helsinki Businessmen Cohort (HBS) und die portugiesische Kohorte. Kürzlich wurden mehr als 15 000 Proben aus den genannten ENDOTARGET-Kohorten auf mehrere Endotoxämie-Surrogat-Biomarker untersucht, darunter die Biomarker Lipopolysaccharid-Bindungsprotein (LBP) und sCD14. Darüber hinaus wird derzeit die Analyse der Biomarker Zonulin und des intestinalen Fettsäurebindungsproteins (I-FABP) für die intestinale Permeabilität und Entzündung durchgeführt.

Des Weitern arbeitet ENDOTARGET auch mit dem EU-HORIZON-Schwesterprojekt GLYCANTRIGGER zusammen, um die Validität von Glykanen als Biomarker für Morbus Crohn zu testen.

Gezielte Kohorten und In-vitro-Studien: Diese Aufgabe widmet sich der Untersuchung der Rolle von SE und Darmdurchlässigkeit in der Pathogenese von RA, SpA und verwandten entzündlichen Erkrankungen. Eine wichtige Errungenschaft in diesem Bereich war die umfangreiche Sammlung und Analyse klinischer Proben aus verschiedenen Kohorten, darunter RA, SpA und gesunde Kontrollpersonen. Dies wird dazu beitragen, herauszufinden, wie SE die Immunantwort beeinflusst und zum Fortschreiten von Entzündungskrankheiten beiträgt. Bisher konzentrierten sich die Bemühungen auf die Entnahme von Patientenbiopsieproben und die Einführung der erforderlichen Technologien und Protokolle. Diese Arbeit umfasst auch den Aufbau und die Erprobung eines neuartigen Darm-on-a-Chip-Systems zur Untersuchung der Auswirkungen von Lipopolysacchariden (LPS), Vesikeln der äußeren Membran und extrazellulären Vesikeln auf die Permeabilität und Funktionalität der Darmbarriere.

Mechanistische und Proof-of-Concept-Studien: Durch In-vitro-Studien haben die Projektpartner Fortschritte beim Verständnis der Rolle von LPS bei OA und RA erzielt. Zu den wichtigsten Ergebnissen gehören die molekulare Dynamik von LPS in den Gelenken und die Charakterisierung neuer LPS-Bindungsmechanismen. Weitere In-vitro- und In-silico-Studien sind im Gange. Darüber hinaus wurden erste Tiermodelle entwickelt, um die systemischen und lokalen Auswirkungen von LPS auf das Fortschreiten der OA zu untersuchen.

Interventionsstudien: ENDOTARGET entwickelt verschiedene Interventionsstudien, in denen unterschiedliche Mechanismen untersucht werden, die die Darmmikrobiota, die Integrität der Barriere und die Endotoxämie beeinträchtigen können. Die Studie zur Stuhltransplantation bei SpA läuft und wird die Rekrutierung bis Ende des Jahres abschließen. Für die TASTY-Studie, die die Auswirkungen einer mit fermentierten Lebensmitteln angereicherten Mittelmeerdiät auf die rheumatoide Arthritis untersucht, werden derzeit aktiv Patienten rekrutiert.

Datenintegration und -analyse: Diese Aufgabe zielt darauf ab, die Ergebnisse der verschiedenen Studien zu integrieren und sie für die Modellierung von Krankheitsvorhersagen zu nutzen. In enger Zusammenarbeit mit WP1 konzentrierten sich die Bemühungen auf die Extraktion, Standardisierung und Harmonisierung der erhaltenen Daten, um die Konsistenz vor der Analyse sicherzustellen. Die meisten der verbleibenden Aufgaben werden in den kommenden Jahren umgesetzt.

Webinar-Hinweis: Am 12. Dezember (18:00 – 19:30 MEZ) findet das 2. ENDOTARGET-Webseminar statt. Es bietet interessante Einblicke in die Beziehung zwischen Ernährung, Darmmikrobiom und rheumatischen Erkrankungen . Außerdem informiert das Konsortium über die derzeit laufende TASTY-Studie. Registrierung: https://eveeno.com/319482806