Fortgeschrittenes Melanom: Vorhersage des Therapieansprechens nach einer Woche

Bei der Bildgebung der Tumore von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die Pembrolizumab erhalten, wurden in einer Studie nach nur einer Woche metabolische Veränderungen festgestellt, die mit dem Ansprechen auf die Behandlung und dem progressionsfreien Überleben korrespondierten.

Die Krebsimmuntherapie hat dazu beigetragen, die Standardbehandlung  zu verändern, aber nicht alle sprechen auf die Therapie an, und die Behandlung kann schwerwiegende unerwünschte Ereignisse verursachen. In der Regel werden Patienten etwa drei Monate nach Beginn der Immuntherapie untersucht, um ihren Fortschritt zu überwachen. Michael D. Farwell, außerordentlicher Professor für Radiologie am Krankenhaus der Universität von Pennsylvania entwickelte eine Studie, um zu untersuchen, ob die Ergebnisse früher beobachtet werden können. Ziel war es, einen nicht invasiven bildgebenden Biomarker zu finden, der die Behandlung steuern und Toxizität bei Patienten, die wahrscheinlich nicht davon profitieren, vermeiden könnte.

Farwell und seine Kollegen stellten die Hypothese auf, dass sie mithilfe der 18F-Fluordesoxyglukose(FDG)-PET-CT, einer der gängigsten und am leichtesten zugänglichen Methoden zur Krebsdiagnostik, feststellen könnten, ob die Patienten nach einer Woche Therapie metabolische Veränderungen in den Tumoren aufweisen. Wenn ein Patient auf eine Immuntherapie anspricht, dringen aktivierte Immunzellen in den Tumor ein, so dass die Scans zunächst einen Anstieg der FDG-Aktivität zeigen sollten, was Farwell als metabolisches Flare (MF) bezeichnet.

Wenn der Tumor dann auf die Therapie anspricht, sterben die Tumorzellen ab und durchlaufen wieder eine stabile Stoffwechselphase, die schließlich in einer metabolischen Reaktion (MR) endet, die durch einen Rückgang der FDG-Aktivität angezeigt wird. Im Gegensatz dazu wird erwartet, dass die Tumore von Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen, einen stabilen Stoffwechsel beibehalten.

„Wenn man nach drei Wochen eine Bildgebung durchführt, ist es unwahrscheinlich, dass man dieses Ansprechen bemerkt, weil das Ansprechen auf die Immuntherapie so schnell erfolgt und in einigen Fällen bereits abgeschlossen ist – es ist kein Tumor mehr vorhanden“, erklärt Farwell. „Der andere Vorteil der Bildgebung nach einer Woche ist, dass wir die Ansprechkurve in einem ziemlich kurzen Intervall beobachten können. Wenn man mit der Überwachung des Fortschritts über längere Intervalle wartet, hat der Tumor bei Non-Respondern mehr Zeit zu wachsen, was die Analyse erschweren kann.“

Durchführung der Studie

Um ihre Hypothese zu testen, rekrutierten die Forschenden 21 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die mit Pembrolizumab behandelt werden sollten. Im Rahmen der Studie mussten die Patienten mindestens eine messbare Läsion aufweisen und durften keine vorangegangenen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapien erhalten haben. Die FDG-PET-CT-Bildgebung wurde bei jedem Patienten innerhalb von vier Wochen vor Beginn der Therapie und dann etwa eine Woche nach der ersten Pembrolizumab-Dosis durchgeführt. Bei zwei Patienten wurden nicht beide Scans durchgeführt, so dass ihre Ergebnisse ausgeschlossen wurden.

Die FDG-Aktivität für jede Läsion wurde anhand des maximalen standardisierten Aufnahmewerts (SUVMAX) gemessen. Für die Zwecke dieser Studie wurde eine MF als ein Anstieg des SUVMAX-Wertes des Tumors um mehr als 70 Prozent und eine MR als eine Abnahme des SUVMAX-Wertes um mehr als 30 Prozent definiert. Eine MF oder MR wurde bei 55 Prozent der Patienten festgestellt, die auf die Behandlung ansprachen, und bei 0 Prozent der Patienten, die nicht ansprachen. Eine MF oder MR korrelierte auch mit einer längeren Überlebenszeit, wobei 83 Prozent der MF-MR-Gruppe eine Gesamtüberlebenszeit von drei Jahren erreichten, verglichen mit 62 Prozent in der Gruppe mit stabilem Stoffwechsel. Darüber hinaus betrug das mediane PFS mehr als 38 Monate in der MF-MR-Gruppe und 2,8 Monate in der Gruppe mit stabilem Metabolismus.

Herausforderung Heterogenität

Farwell sagte, dass sie nicht nur eine Heterogenität in der Kinetik des Ansprechens zwischen den Patienten beobachtet haben, sondern auch eine Heterogenität zwischen den Läsionen desselben Patienten. Dies ist eine Herausforderung, die Farwell in zukünftigen Studien angehen möchte. Da Tumore zwischen MF- und MR-Antworten eine Phase des stabilen Stoffwechsels durchlaufen, ist es von entscheidender Bedeutung, zu erkennen, ob ein Tumor mit stabilem Stoffwechsel tatsächlich anspricht, sich aber zwischen den Reaktionsphasen befindet. Farwell sagt, dass einige mögliche Lösungen hierfür darin bestehen, begleitende Studien wie Bluttests, einen CD8-PET-Scan oder eine serielle FDG-PET-CT-Bildgebung durchzuführen, um die Veränderungen im Laufe der Zeit besser darstellen zu können.

„Die Ergebnisse müssen zwar noch validiert werden, aber das Verfahren hat das Potenzial, breit anwendbar zu sein und Ärzten die Möglichkeit zu geben, die Therapie zu deeskalieren oder eine Operation bei Patienten, die ansprechen, zu vermeiden, Non-Responder zu identifizieren, die möglicherweise eine Eskalation der Therapie benötigen, und in klinischen Studien der Phase I eingesetzt zu werden, um zu testen, ob eine Therapie funktioniert“, erklärt Farwell.

Zu den Einschränkungen der Studie gehört eine relativ kleine Stichprobengröße aus einer einzigen Einrichtung, die keine Patienten mit stabiler Erkrankung umfasste. Außerdem wurden vier verschiedene PET-CT-Scanner verwendet, was zu Schwankungen bei den Messungen geführt haben könnte.