Wie eine frühe Schwangerschaft das Brustkrebsrisiko reduzieren kann

Eine neue Studie eines Teams der UC Santa Cruz (USA) hat ergeben, dass eine frühe Schwangerschaft bei Mäusen das Brustkrebsrisiko reduzieren kann, indem sie die Ansammlung „verwirrter“ Hybridzellen reduziert, die später im Leben zu Brustkrebs führen könnten.

Die Studie legt nahe, dass eine frühe erste Schwangerschaft Jahrzehnte später vor Brustkrebs schützen kann, indem sie altersbedingte Veränderungen in Brustzellen verhindert, die mit der Tumorentstehung in Verbindung stehen. Mithilfe eines Mausmodells, das die menschliche Alterung und reproduktive Vorgeschichte nachbildet, fanden die Forschenden heraus, dass eine Schwangerschaft die Alterung des Brustgewebes grundlegend verändert – sie reduziert die Ansammlung abnormaler Zellen, die ihre Identität verändern können und mit der späteren Tumorentstehung in Verbindung gebracht werden.

Die kürzlich in „Nature Communications“ veröffentlichte Arbeit löst ein lange bestehendes Rätsel der Brustkrebsforschung. Wissenschaftler wissen bereits, dass das Brustkrebsrisiko mit zunehmendem Alter steigt, eine frühe Schwangerschaft jedoch langfristigen Schutz bietet. Der zelluläre Grund dafür blieb bisher ein Rätsel.

In dieser Studie verglichen die Forschenden mithilfe von Einzelzelltechnologie das Brustgewebe älterer Mäuse, die schwanger gewesen waren, mit dem von Mäusen, die nicht schwanger gewesen waren. Sie entdeckten, dass sich im Brustgewebe mit zunehmendem Alter in Abwesenheit einer frühen Schwangerschaft eine Population „verwirrter“ Hybridzellen ansammelt. Dabei handelt es sich um Zellen, die versuchen, gleichzeitig zwei verschiedene Zelltypen zu sein und Interleukin 33 (IL-33) exprimieren.

IL-33 kann unkontrolliertes Wachstum auslösen, einen ersten Schritt zur Tumorentstehung. Die Studie zeigte jedoch, dass eine Schwangerschaft wie ein „zellulärer Reset“ wirkt und die Ansammlung dieser Hybridzellen effektiv verhindert.

„Indem die Schwangerschaft die Zellen zwingt, sich auf eine bestimmte Aufgabe festzulegen und diese beizubehalten, erhält sie die Zelllinien-Identität des Gewebes aufrecht“, erklärt Shaheen Sikandar, Professorin für Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie und korrespondierende Autorin der Studie. „Dies deutet darauf hin, dass die Schutzwirkung der Schwangerschaft darin besteht, die Ansammlung dieser Hybridzellen von vornherein zu verhindern – der Schwerpunkt unserer aktuellen Arbeit.“

Modellierung des jahrzehntelangen Risikos bei Mäusen

Das Brustkrebsrisiko einer Frau steigt mit dem Alter stetig an, wobei die meisten Diagnosen nach dem 50. Lebensjahr gestellt werden. Eine erste Schwangerschaft vor dem 30. Lebensjahr senkt hingegen das Lebenszeitrisiko. Um die Gründe dafür zu verstehen, untersuchten die Forschenden die Brustdrüsen etwa im postmenopausalen Alter beim Menschen. Die meisten bisherigen Studien hatten sich auf die kurze Zeit direkt nach der Schwangerschaft konzentriert, in der das Brustkrebsrisiko vorübergehend erhöht ist.

Die Wissenschaftler verglichen ältere Mäuse, die noch nie schwanger gewesen waren, mit älteren Mäusen, die eine frühe Schwangerschaft durchgemacht hatten. Beim Menschen entspricht dieses Modell Frauen, die ihr erstes Kind zwischen etwa 20 und 30 Jahren bekamen und anschließend nach dem 50. Lebensjahr untersucht wurden.

Diese langfristige Betrachtung ist den Autoren zufolge wichtig, da laut den zitierten bevölkerungsbezogenen Krebsstatistiken etwa 75 % der Brustkrebsdiagnosen nach dem 50. Lebensjahr gestellt werden. Gleichzeitig erleben die meisten Frauen in den Vereinigten Staaten ihre erste Schwangerschaft zwischen 20 und 33 Jahren.

Mithilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung analysierte das Team Tausende einzelner Brustdrüsenepithelzellen, um zu verfolgen, wie Alterung und Schwangerschaft gemeinsam die Zellpopulationen und die Genaktivität verändern.

Mit dem Alter vermehrt sich ohne frühe Schwangerschaft eine Population risikobehafteter Zellen

Eine der auffälligsten Erkenntnisse der Studie war die Entdeckung dieser Hybridzellen. Sie werden so bezeichnet, weil sie Marker beider Hauptzelllinien der Brustdrüse – der luminalen und der basalen – exprimieren. Ihre Lage in der Basalschicht der Brustdrüse unterstreicht ihre potenzielle Bedeutung. Zahlreiche Studien deuten darauf hin, dass Brusttumore häufig aus Zellen entstehen, die im Laufe der Zeit, insbesondere mit zunehmendem Alter der Frau, ihre normale Identität verlieren.

Um zu testen, ob das entzündungsfördernde Signalmolekül IL-33 selbst schädliche Veränderungen auslösen könnte, behandelten die Forschenden Brustdrüsenepithelzellen junger Mäuse mit IL-33. Das Ergebnis: Die Zellen begannen sich wie die von älteren, nie schwangeren Tieren zu verhalten.

Die Exposition gegenüber IL-33 steigerte die Zellproliferation und förderte die Bildung von Organoiden, insbesondere in Kombination mit der Unterdrückung von Trp53, einem wichtigen Tumorsuppressorgen. Diese funktionellen Veränderungen ähneln Merkmalen, die mit der frühen Tumorentwicklung assoziiert sind.

„Zusammengenommen könnten die Ergebnisse dazu beitragen, zu erklären, warum die Schutzwirkung einer Schwangerschaft erst nach Jahren eintritt und bis ins höhere Alter anhält. Sie zeigen, wie frühe reproduktive Ereignisse die alternde Brust nachhaltig prägen können“, so Hauptautor Andrew Olander.

Schwangerschaft stellt das zelluläre Gleichgewicht wieder her

Eine Schwangerschaft reduzierte nicht nur die Anzahl der Hybridzellen, sondern korrigierte auch umfassendere altersbedingte Ungleichgewichte im Brustgewebe. Bei älteren, schwangeren Mäusen war die mit dem Alter üblicherweise beobachtete Zunahme der Basalzellen normalisiert. Zusätzlich zeigten sowohl Basal- als auch Luminalzellen eine reduzierte Fähigkeit zur Organoidbildung.

Gleichzeitig wiesen Luminalzellen älterer, schwangerer Mäuse molekulare Merkmale auf, die mit der postpartalen Involution assoziiert sind – einem Zustand, der sie für das Immunsystem möglicherweise besser sichtbar macht. Die Autoren vermuten, dass dies die Immunüberwachung verbessern und das Krebsrisiko weiter senken könnte.

Implikationen für das Verständnis des Brustkrebsrisikos

Obwohl die Studie an Mäusen durchgeführt wurde, argumentieren die Forschenden, dass die biologischen Prinzipien aufgrund von Parallelen in der Struktur der Brustdrüse und der Krebsepidemiologie wahrscheinlich auch für den Menschen relevant sind. Die Studie beweist zwar nicht, dass diese Hybridzellen direkt Krebs verursachen. Sie identifiziert sie aber als einen möglichen Faktor für das altersbedingte Risiko – und als potenzielles Ziel für zukünftige Präventionsstrategien.

„Unsere Studie legt den Grundstein für das Verständnis des komplexen Zusammenhangs zwischen Alterung und Schwangerschaft in der Brustdrüse“, ist sich Sikandar sicher. „Zukünftige Forschung wird sich darauf konzentrieren, die Rolle der Hybridzellen bei der Entstehung von Brustkrebs weiter zu erforschen.“

(lj/BIERMANN)

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