Genetische Manipulation des Proteinspiegels in Dickdarmkrebszellen kann Wirksamkeit von Chemotherapie verbessern

Die Outcomes beim Kolorektalkarzinom können durch eine genetische Veränderung eines immunregulatorischen Proteins in Krebszellen, durch welche die Zellen anfälliger für eine Chemotherapie werden, verbessert werden. Das geht aus der neuen Studie der Mayo Clinic hervor.

Die Ergebnisse, die in diesem Monat in Oncogene veröffentlicht wurden, zeigen, dass die Erhöhung der Expression des PD-L1-Proteins in kolorektalen Krebszellen die Wirksamkeit von Chemotherapie verbessern kann.

„Diese Ergebnisse lassen, wenn sie durch spätere Untersuchungen bestätigt werden, darauf schließen, dass der Spiegel des Tumorzell-PD-L1 für die Arzneimittelsensitivität wichtig sein kann, und legen nahe, dass die Steigerung der PD-L1-Expression eine potenzielle Strategie zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei dieser Malignität darstellt”, sagt Dr. Frank Sinicrope, ein medizinischer Onkologe und Gastroenterologe der Mayo Clinic. Dr. Sinicrope ist Co-Direktor des Magen-Darm-Krebs-Programms an der Mayo Clinic und Korrespondenzautor der Studie.

PD-L1 ist ein Immun-Checkpoint-Protein, das mit einem anderen Protein, PD-1, interagiert, um die Zellfunktionen negativ zu beeinflussen und es Tumorzellen zu ermöglichen, das Immunsystem des Körpers zu unterlaufen. Die Studie der Mayo Clinic beschreibt jedoch eine andere Funktion von PD-L1: seine Wirkung auf Proteine, die den Tumorzelltod regulieren. Das Löschen des PD-L1-Gens unterdrückte zwei Proteine, die mit einem verstärkten Chemotherapie-induzierten Zelltod assoziiert sind. Im Gegensatz dazu kehrte die Wiederherstellung der PD-L1-Expression die Unterdrückung dieser Proteine um.

„Wir haben versucht, die Relevanz unserer Ergebnisse für PD-L1 bei Patienten mit Darmkrebs zu bestimmen”, sagt Sinicrope. „Dazu haben wir die Krebsgenomatlas-Datenbank des National Cancer Institute verwendet, um den Zusammenhang der PD-L1-Expression mit dem Überleben von Patienten mit Dickdarmkrebs zu untersuchen.”

Die Studie ergab, dass eine erhöhte PD-L1-Expression von Tumorzellen mit einem besseren Überleben bei Patienten in Verbindung gebracht wurde, bei denen davon ausgegangen wurde, dass sie eine Chemotherapie erhalten haben. 

„Dies deutet darauf hin, dass PD-L1 eine umfassendere Rolle als möglicher prädiktiver Biomarker für das Ansprechen von Patienten auf die Krebsbehandlung spielt. Allerdings ist mehr Forschung erforderlich, um dieses Problem anzugehen”, sagt er.

Die Studie ergab auch, dass das BRAF-Onkogen die Expression von PD-L1 regulieren kann. Wenn das BRAF-Onkogen mutiert ist, kann es der Studie zufolge die PD-L1-Expression in kolorektalen Krebszellen erhöhen.

„Aktuelle Therapien, die auf PD-L1 abzielen, konzentrieren sich hauptsächlich darauf, seine Funktion in Tumorzellen zu blockieren oder zu stören”, sagt Dr. Haidong Dong, Tumorimmunologe der Mayo Clinic und Mitautor der Studie. „Diese Arbeit legt nahe, dass eine Verstärkung der PD-L1-Expression in Tumorzellen die Wirksamkeit einer Chemotherapie zumindest bei Dickdarmkrebs fördern kann. Es ist eine Ideen verändernde Entdeckung, die Patienten mit Dickdarmkrebs, der gegen die aktuelle Chemotherapie resistent ist, einen größeren Nutzen bringen könnte, wenn sie in klinischen Studien validiert würde.”

Die von Forschern der Mayo Clinic in Rochester und der Mayo Clinic in Florida durchgeführte Studie wurde teilweise durch einen Zuschuss des National Cancer Institute unterstützt. Mitautor Dr. Daofu Feng wurde vom Ausbildungsprogramm für junge Talente des Allgemeinen Krankenhauses der Medizinischen Universität Tianjin in China unterstützt. Die Mitautorin Lei Sun wurde vom Second Affiliated Hospital der Guangzhou Medical University in Guangzhou, China, unterstützt. 
 

Publikation: Feng D et al. BRAFV600E-induced, tumor intrinsic PD-L1 can regulate chemotherapy-induced apoptosis in human colon cancer cells and in tumor xenografts. 
Oncogene 12.08.2019; https://www.nature.com/articles/s41388-019-0919-y