Genetische Ursache für Pyoderma gangraenosum identifiziert

Ein internationales Autorenteam berichtet in „Nature Immunology“, dass eine Mutation im Gen OTULIN ein im Kindesalter beginnendes Pyoderma gangraenosum verursacht, das durch rezidivierende Hautulzera gekennzeichnet ist.

Die Autoren klassifizieren die Erkrankung als eine angeborene Störung der Immunfunktion (inborn error of immunity, IEI) – eine Gruppe von mehr als 500 genetischen Erkrankungen, die die Entwicklung oder Funktion des Immunsystems beeinträchtigen. „Die Entdeckung neuer IEIs eröffnet Möglichkeiten, die molekularen und zellulären Grundlagen menschlicher Immunpathologie zu analysieren und potenzielle therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren“, sagt Letztautorin Dr. Janet Markle vom Vanderbilt University Medical Center in Nashville (USA).

Mutation im OTULIN-Gen

Für das Pyoderma gangraenosum existieren keine kurativen Therapien. Eine familiäre Häufung wurde beschrieben. Die genetische Grundlage wurde bislang jedoch nicht eingehend untersucht. Zwei Forschergruppen untersuchten nun Patienten aus verschiedenen Regionen der Welt mit im Kindesalter beginnendem Pyoderma gangraenosum.

Sie analysierten unabhängig voneinander, ob es sich um einen bislang nicht erkannten IEI handeln könnte. Mittels Whole-Exome-Sequenzierung identifizierten die Gruppen dieselbe Mutation im OTULIN-Gen, das für das Deubiquitinase-Enzym OTULIN kodiert, welches regulatorische Funktionen bei Entzündung, Zelltod und Immunantwort ausübt.

TNF-Inhibitoren als Therapieoption

Zur Untersuchung der Auswirkungen der OTULIN-Mutation führten die Forschenden funktionelle Analysen in Zelllinien und patientenabgeleiteten Proben durch und untersuchten Proteininteraktionen, die Dynamik der Ubiquitinierung sowie zelluläre Antworten.

Auf molekularer Ebene entkoppelt die Mutation zwei Funktionen von OTULIN: die enzymatische Aktivität, die erhalten bleibt, und die Interaktion mit einem Ubiquitinierungs-Komplex, die beeinträchtigt ist. Auf immunologischer Ebene zeigten Patientenproben erhöhte Spiegel von Interleukin‑1β und Tumornekrosefaktor sowie eine gesteigerte Inflammasom-Aktivierung. Auf zellulärer Ebene zeigten Hautzellen eine Akkumulation von M1-verknüpften linearen Ubiquitinketten und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber TNF-abhängigem Zelltod.

Die Studie identifiziert eine TNF-Inhibition als potenzielle therapeutische Option. Ein Patient mit über Jahre therapierefraktären Hautulzera sprach erfolgreich auf eine TNF-Inhibition an. (ins)