Genetischer Schutzmechanismus im weiblichen Gehirn entdeckt

Forschende der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) haben einen Schutzmechanismus identifiziert, der das weibliche Gehirn vor genetischen Erkrankungen protektiert. Obwohl in weiblichen Zellen eines der beiden X-Chromosomen früh abgeschaltet wird, aktivieren Zellen ausgewählte Gene auf diesem Chromosom erneut. Dadurch fallen Krankheitsanzeichen schwächer aus.

Weibliche Zellen besitzen zwei X-Chromosomen, männliche ein X- und ein Y-Chromosom. Damit sich der Körper normal entwickeln kann, schaltet er bei Frauen sehr früh in der Embryonalentwicklung eines der beiden X-Chromosomen ab. Dieses Chromosom bleibt in der Zelle erhalten, seine Gene sind jedoch weitgehend abgeschaltet.

„In der Forschung war bereits bekannt, dass dieser Mechanismus nicht das gesamte Chromosom betrifft“, erklärt Dr. Sven Falk vom Institut für Biochemie der FAU. „Mit unserer Studie konnten wir nun aber zeigen, dass das abgeschaltete X-Chromosom später in der Embryonalentwicklung wieder zum Einsatz kommt.“

Ein Baustein in der frühen Gehirnentwicklung

Die Teams um Falk und Prof. Marisa Karow von der FAU und Prof. Susann Schweiger von der Universitätsmedizin Mainz haben in ihrer neuen Studie herausgefunden, dass während der menschlichen Gehirnentwicklung ausgewählte Gene auf dem zuvor abgeschalteten X-Chromosom wieder aktiv werden. „Wir sehen diese Reaktivierung nicht gleichmäßig in allen Zellen, sondern unterschiedlich in verschiedenen Gruppen von Zellen“, erläutert Falk. „Sie tritt vermehrt in Zellen auf, die weitere Gehirnzellen ausbilden.“

Untersucht haben die Forschenden diesen Mechanismus mit menschlichen Zellmodellen. Dafür nutzten sie induzierte pluripotente Stammzellen, aus denen sie Hirnorganoide herstellten. „Auf diese Weise konnten wir Prozesse untersuchen, die sich beim Menschen anders abspielen als in Tiermodellen“, berichtet Falk.

Mildere Krankheitsanzeichen im weiblichen Gehirngewebe

Das Forschungsteam untersuchte, welche Auswirkungen diese Reaktivierung auf die Ausprägung von Krankheitsanzeichen in weiblichem Gehirngewebe hat. Als Krankheitsmodell nutzen sie Hirnorganoide, die die seltene genetisch bedingte Entwicklungsstörung Opitz-BBB/G-Syndrom nachbilden.

Dabei zeigte sich: In weiblichem Gehirngewebe fielen Krankheitsanzeichen schwächer aus, wenn Gene auf dem abgeschalteten X-Chromosom wieder aktiv wurden. Die Reaktivierung wirkt damit wie ein zusätzlicher Schutz. „Wir konnten zeigen, dass diese Reaktivierung einen messbaren Unterschied macht“, so Falk. „Sie trägt dazu bei, dass Krankheitsanzeichen im weiblichen Gehirn weniger stark ausgeprägt sind.“

Ein X-Chromosom als Reserve

Die Ergebnisse liefern einen möglichen biologischen Grund dafür, warum weibliche Betroffene bei vielen genetisch bedingten Entwicklungsstörungen des Gehirns oft mildere Symptome zeigen. Während bei männlichen Betroffenen ein Defekt auf dem einzigen X-Chromosom alle Zellen betrifft, verteilt sich die Aktivität der beiden X-Chromosomen bei Frauen auf unterschiedliche Zellen.

Zusätzlich kann das abgeschaltete X während der Gehirnentwicklung teilweise wieder einspringen. Die Forschenden sprechen von einer genetischen Reserve. „Dieses zweite X-Chromosom steht nicht nur bereit, es wird während der Entwicklung des Gehirns tatsächlich genutzt“, erklärt Falk.

Die Studie zeigt den Autoren zufolge erstmals, dass das zweite X-Chromosom im weiblichen Gehirn aktiv dazu beiträgt, Krankheitsfolgen abzuschwächen. Langfristig könnte dieses Wissen helfen, neue Ansätze für den Umgang mit bestimmten genetisch bedingten Entwicklungsstörungen zu entwickeln.

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