Gentherapie reduziert Leberkrebs im Tiermodell

Forscher am UC Davis Comprehensive Cancer Center in Sacramento, USA, haben gezeigt, dass das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) bei Mäusen durch die Hemmung eines bestimmten Proteins mittels Gentherapie verringert werden kann.

Die Stummschaltung von Galectin 1 (Gal1), das bei HCC häufig überexprimiert wird, verbesserte auch die Immunantwort gegen Krebs und erhöhte die Anzahl der Killer-T-Zellen in Tumoren. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift „Acta Pharmaceutica Sinica B“ veröffentlicht.

„Wir wissen seit langem, dass Gal1 ein Biomarker für das hepatozelluläre Karzinom ist“, erläuterte Dr. Yu-Jui Yvonne Wan, Distinguished Professor in der Abteilung für Pathologie und Labormedizin und leitende Autorin der Studie. „Die Gal1-Expression im normalen Gewebe ist recht gering und nimmt bei Fettlebererkrankungen, Entzündungen und Karzinogenese in der Leber zu. Jetzt können wir sehen, dass Gal1 mehr als ein Biomarker ist – es ist ein potenzielles therapeutisches Ziel.“

Das HCC ist eine der häufigsten Krebsarten weltweit, bei steigenden Zahlen: Seit den 1980er Jahren haben sich die Inzidenzraten mehr als verdreifacht. In fortgeschrittenen Stadien liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei <20%. Das Wan-Labor hat Jahrzehnte damit verbracht, Lebererkrankungen zu erforschen. Diese Studie baut auf früheren Untersuchungen auf.

Gal1 im HCC überexprimiert

Gal1 unterdrückt das Immunsystem, um es davon abzuhalten, gesundes Gewebe anzugreifen. Wird es jedoch im HCC übermäßig exprimiert, fördert es das Krebswachstum und hält das Immunsystem davon ab, den Tumor anzugreifen. In dieser Studie stellte das Team fest, dass hohe Gal1-Werte mit einem aggressiven Krankheitsverlauf und einer schlechten Überlebensrate verbunden sind. Dieser Zusammenhang zwischen erhöhtem Gal1 und schlechten Ergebnissen wurde auch bei HCC-Patienten beobachtet.

Früher in diesem Jahr nutzte die Wan-Gruppe eine Gentherapie, um microRNA-22 (miR-22) – eine nichtkodierende RNA, die die Genexpression reguliert – zu erhöhen, um deren Auswirkungen auf Leberkrebs zu untersuchen. Dieser von Dr. Ying Hu, wissenschaftliche Mitarbeiterin in Wans Labor, geleitete Ansatz zeigte in einem Tiermodell, dass die Überexpression von miR-22 Leberentzündungen reduzierte, das HCC behandelte und zu besseren Überlebensergebnissen führte als Lenvatinib, ein von der FDA zugelassenes HCC-Medikament.

Außerdem beobachteten die Wissenschaftler, dass die miR-22 die Aktivität mehrerer Gene, einschließlich Gal1, verringerte. Sie beschlossen, zu untersuchen, ob die Verringerung von Gal1 ein wichtiger Mechanismus für die Behandlung des HCC durch die miR-22 sein könnte.

Um Gal1 zu hemmen, verwendete das Labor eine kurze interferierende RNA (siRNA), genannt Igals1. Die siRNA wurde für den Transport in das Adeno-assoziierte Virus 9 verpackt, das bevorzugt in der Leber landet. Einmal im und rund um den Tumor angekommen, schaltete Igals1 Gal1 sowohl im Krebs als auch im Stroma, den Stützgeweben im und um den Tumor, wirksam stumm.

Stummschaltung von Gal1 ist potenzielle Behandlung für Leberkrebs

„Die Stummschaltung von Gal1 reduzierte HCC-Tumoren, die extrem schwer zu behandeln sind“, sagte Wan. „Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass die Therapie Gal1 im Stroma am Tumorrand reduziert, sodass sie einen großen Einfluss auf die Mikroumgebung des Tumors hat.“

Einige durch Adeno-assoziierte Viren ausgelieferte Gentherapien wurden von der Food and Drug Administration zur Behandlung genetischer Krankheiten wie spinaler Muskelatrophie und Hämophilie B zugelassen. Allerdings haben nur wenige Forscher den Einsatz dieses Ansatzes gegen Tumore untersucht. Die Autoren glauben, dass diese Studie und andere Arbeiten das Potenzial der Gentherapie für die Krebsbehandlung belegen.

Nun muss sich zeigen, ob die Hemmung von Gal1 menschlichen HCC-Patienten zugutekommt. Darüber hinaus könnte dieser Ansatz andere Möglichkeiten bieten: Gal1 wird bei vielen Krebsarten, einschließlich Brust-, Dickdarm- und Lungenkrebs, überexprimiert. Darüber hinaus beginnt sich das Protein in erkrankten Lebern anzusammeln, lange bevor sich ein HCC entwickelt. Daher könnte die Gal1-Hemmung zur HCC-Prävention in Betracht gezogen werden.

„Die Stummschaltung von Galectin 1 ist möglicherweise eine bahnbrechende Strategie im Kampf gegen Leberkrebs“, sagte Dr. Tahereh Setayesh, Erstautorin der Studie und ehemalige Postdoktorandin in Wans Labor. Setayesh ist derzeit im Cincinnati Children’s Hospital Medical Center tätig. „Es bietet das Potenzial zur Behandlung von HCC und verspricht gleichzeitig eine Prävention, die den Weg zu transformativen Therapien ebnet.“