Gentherapien für Hörverlust: Adeno-assoziierte-Virus-Vektoren besser machen

Durch Peptid-Präsentation auf Kapsiden Adeno-assoziierter-Virus-Vektoren können diese Haar- und Stützzellen des Innenohrs zielgerichteter ansteuern, wie eine präklinische Studie zeigt. Das könnte die Wirksamkeit von Gentherapien für Hörverlust steigern.

Die Wirksamkeit der Adeno-assoziierten-Virus-Vektoren(AVV)-vermittelten Gentherapie für das Innenohr wird maßgeblich durch den natürlichen Tropismus viraler Vektoren eingeschränkt. Diese sind oft nicht präzise und effizient genug. Deshalb können sie spezifische sensorische Zellpopulationen – beispielsweise Haarzellen – nicht ohne hochdosierte oder invasive Verabreichung gezielt ansteuern. Die Entwicklung von Kapsiden zur Überwindung dieser Barriere ist daher ein entscheidender Schritt zur Entwicklung praktikabler Gentherapien für Hörverlust.

Höhere Transduktionsraten im Maus-Modell

Diesem Ziel widmete sich auch ein Autorenteam um Yunqing Wang von der ShanghaiTech University (China). In ihrer kürzlich in „ENT Discovery“ veröffentlichten Arbeit beschreiben Wang et al. einen rationalen Designansatz, bei dem sie kurze Peptidmotive auf der Oberfläche des AAV1-Kapsids screenen und einfügen. Die gentechnisch veränderten Vektoren erzielten bei lokaler Verabreichung in präklinischen Maus-Modellen deutlich höhere Transduktionsraten in Haarzellen und Stützzellen des Innenohrs als der ursprüngliche AAV1-Serotyp.

Wie die Studie zeigt, scheinen die ausgewählten Peptide die zelluläre Bindung und Internalisierung zu verbessern. Dadurch lenken sie das natürliche Zielprofil des Vektors effektiv um. Dieser verbesserte Tropismus könnte die erforderliche therapeutische Dosis senken und potenziell Off-Target-Effekte und Immunrisiken reduzieren, so die Einschätzung der Autoren.

Wie das Team um Wang betont, ist die Entwicklung dieser zielgerichteten Vektoren ein „bedeutenden Fortschritt“ – einerseits für das Werkzeugdesign für die Grundlagenforschung, aber andererseits auch für den Einsatz bei Gentherapien für Hörverlust. Damit eröffneten sich neue Möglichkeiten für effektivere Genersatz-, Genomeditierungs- und Neurotrophin-Verabreichungsstrategien für ein breites Spektrum von Erkrankungen des Innenohrs und des Gleichgewichtsorgans, wie die Autoren in ihrer Arbeit schreiben.

Verbesserte Vektoren für Gentherapien für Hörverlust: Weg in die klinische Praxis noch weit

Bis diese Ergebnisse bei Gentherapien für Hörverlust bei echten Patienten zum Einsatz kommen, könnte es allerdings noch etwas dauern. Denn die Translation der Ergebnisse erfordere gründliche Untersuchungen zur Langzeitsicherheit und Expressionsstabilität der modifizierten Vektoren, betonen die Autoren. Außerdem müsse zunächst ihre Leistungsfähigkeit in Modellen menschlicher Erkrankungen bewertet werden.

Als weitere Herausforderung nennen die Autoren die Skalierung der Produktion für die klinische Anwendung im Rahmen von Gentherapien für Hörverlust. Auch potenzielle neue Immunreaktionen auf das gentechnisch veränderte Kapsid, müsse man im Blick behalten und bewältigen, stellen das Forscherteam klar. (ja/BIERMANN)