Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Toxizität systemischer Krebstherapien

Krebstherapien können bei Männern und Frauen nicht nur unterschiedlich wirken, sondern vor allem auch unterschiedliche Nebenwirkungen hervorrufen. Trotz wachsender Evidenz werden geschlechtsspezifische Unterschiede bislang nicht ausreichend berücksichtigt.

von PD Dr. Annamaria Brioli

Die diversitäts- und geschlechtersensible Medizin gewinnt in der Onkologie zunehmend an Bedeutung. Neben genetischen, molekularen und tumorspezifischen Eigenschaften stellt das biologische Geschlecht einen relevanten Einflussfaktor für die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Toxizität systemischer Krebstherapien dar. Zunehmende Evidenz zeigt, dass nicht nur die Wirksamkeit, sondern auch das Nebenwirkungsprofil onkologischer Therapien eng mit grundlegenden pharmakologischen Prozessen wie Absorption, Verteilung, Metabolismus und Clearance von Medikamenten verknüpft ist. Diese Prozesse unterscheiden sich in relevanter Weise zwischen Männern und Frauen.

Gleiche Therapie, unterschiedliche Nebenwirkungen

Frauen weisen im Durchschnitt eine langsamere gastrointestinale Peristaltik, eine geringere fettfreie Körpermasse sowie einen höheren Körperfettanteil auf. Diese Unterschiede beeinflussen insbesondere das Verteilungsvolumen zahlreicher Zytostatika und anderer systemisch wirksamer Substanzen. Zusätzlich zeigen sich geschlechtsspezifische Unterschiede in der hepatischen Enzymaktivität sowie in der renalen Clearance, die bei Männern im Mittel höher ist. In der Summe resultieren daraus bei Frauen häufig höhere systemische Wirkstoffexpositionen bei identischer Dosierung^1,2. Diese Zusammenhänge werden durch klinische und pharmakologische Daten gestützt, die belegen, dass Männer und Frauen unter identischen Therapieschemata unterschiedliche Nebenwirkungsprofile entwickeln.

Ein bekanntes Beispiel stellt 5-Fluorouracil (5-FU) in der Behandlung des Kolonkarzinoms dar. Frauen zeigen im Vergleich zu Männern eine geringere Clearance von 5-FU und entsprechend höhere Plasmaspiegel. Dies geht mit einer erhöhten Inzidenz gastrointestinaler und hämatologischer Nebenwirkungen einher³. Diese Beobachtungen verdeutlichen, dass die etablierte Dosierung nach Körperoberfläche geschlechtsspezifische Unterschiede nur unzureichend berücksichtigt und potenziell zu Über- oder Unterdosierungen führen kann.

Auch das Immunsystem spielt eine Rolle

Auch Daten zur hochdosierten Konditionierung vor einer autologen Stammzelltransplantation bei Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom oder Lymphomen zeigen eine erhebliche Variabilität. Denn die applizierte Dosis pro Körperoberfläche, wenn pro Kilogramm Körpergewicht gerechnet wird, ist sehr unterschiedlich. Wird bei einer Körperoberfläche von über 2,0 m² eine Dosis von etwa 4 mg/kg Körpergewicht appliziert, steigt diese bei einer Körperoberfläche von etwa 1,4 m² auf nahezu 7 mg/kg Körpergewicht an⁴. Diese Unterschiede sind klinisch relevant und können das Toxizitätsrisiko maßgeblich beeinflussen.

Das Multiple Myelom stellt zudem ein weiteres anschauliches Beispiel für geschlechtsspezifische Unterschiede im Nebenwirkungsprofil dar. Unter Therapien mit Kombinationen aus Immunmodulatoren und Zytostatika entwickeln Frauen häufiger hämatologische Toxizitäten wie Anämie und Neutropenie sowie gastrointestinale Nebenwirkungen wie Mukositis, Diarrhö und Übelkeit. Auch höhergradige Fatigue wird bei Frauen häufiger beobachtet. Männer berichten hingegen vermehrt über Myalgien, Obstipation und Thrombozytopenien. Trotz eines teilweise ungünstigeren Toxizitätsprofils zeigen Frauen kein schlechteres Gesamtüberleben als Männer, was die Hypothese eines möglichen Zusammenhangs zwischen Therapieexposition, Toxizität und Wirksamkeit unterstützt^5,6.

Auch unter Immuncheckpoint-Inhibitoren lassen sich geschlechtsspezifische Unterschiede nachweisen. Immunvermittelte Nebenwirkungen, insbesondere kardiale Komplikationen, treten bei Männern und Frauen in unterschiedlicher Häufigkeit und Ausprägung auf und sind mit geschlechtsspezifischen immunologischen Signaturen assoziiert. Dies unterstreicht die zentrale Rolle des Immunsystems bei der Entstehung therapieassoziierter Toxizitäten⁷.

Fazit: Wissenschaftliche Evidenz in Leitlinien verankern

Zusammenfassend beeinflusst das biologische Geschlecht sowohl die Toxizität als auch potenziell die Wirksamkeit onkologischer Therapien. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind multifaktoriell und umfassen Unterschiede in Körperzusammensetzung, Enzymaktivität, Organfunktion und Immunantwort. Trotz wachsender Evidenz werden geschlechtsspezifische Aspekte bislang nur unzureichend in klinischen Studien, Dosierungsempfehlungen und Leitlinien berücksichtigt. Eine konsequent geschlechtersensible Onkologie bietet die Chance, Therapien sicherer, effektiver und individueller zu gestalten.

Schnittstellen-Sitzung „Geschlechtersensible Onkologie – Gap zwischen Forschung und Versorgung“
Mittwoch, 18.02., 11 bis 12 Uhr, Raum A4

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Dr. Annamaria Brioli ist Privatdozentin in der Klinik für Hämatologie, Hämastaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation an der Medizinischen Hochschule Hannover.

Referenzen

^{1. Soldin OP, Mattison DR. Sex Differences in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 2009;48:143-157.}

^{2. Brioli A, von Lilienfeld-Toal M, Die Onkologie Ausgabe 6/2025}

^{3. Wagner A et al. Sex and Adverse Events of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer: An Analysis of 34 640 Patients in the ACCENT Database. J Natl Cancer Inst 2020;113:400-407.}

^{4. Blijlevens N et al. Prospective Oral Mucositis Audit: Oral Mucositis in Patients Receiving High-Dose Melphalan or BEAM Conditioning Chemotherapy—European Blood and Marrow Transplantation Mucositis Advisory Group. J Clin Oncol 2008;26:1519-1525.}

^{5. Brioli A et al. Sex-Disaggregated Analysis of Biology, Treatment Tolerability, and Outcome of Multiple Myeloma in a German Cohort. Oncol Res Treat 2022;45:494-503.}

^{6. Bird S et al. Sex Differences in Multiple Myeloma Biology but not Clinical Outcomes: Results from 3894 Patients in the Myeloma XI Trial. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2021;21:667-675.}

^{7. Sang S et al. Unraveling sex-related cardiovascular toxicity of immune checkpoint inhibitors by pharmacovigilance and single-cell transcriptomic analysis. Eur J Pharmacol 2026 Feb 15:1015:178569.}