Geschlechtsunterschiede in der Pharmakologie

Das biologische Geschlecht beeinflusst Pharmakokinetik und Verträglichkeit onkologischer Therapien. Bisher werden geschlechtsspezifische Unterschiede jedoch unzureichend berücksichtigt, was Wissenslücken für eine individualisierte Behandlung hinterlässt.

von Prof. Dr. Stefan Engeli

Die Berücksichtigung der vielfältigen Merkmale einer Person tragen wesentlich zum Gelingen der Behandlung von Krankheiten bei. In der Tumortherapie wird dabei vor allem auf die Tumorbiologie und molekulare Signaturen bei der Auswahl von Wirkstoffen fokussiert. Während die Bedeutung der Nierenfunktion für die Dosiswahl meist bekannt ist, finden andere individuelle Merkmale wie Geschlecht, Alter und Körpergewicht in der klinischen Praxis kaum Beachtung. Die mangelnde Berücksichtigung dieser Merkmale in Studien führt zu einer Wissenslücke – und ohne gesichertes Studienwissen erfolgt keine adaptierte Therapie. Damit schließt sich der Kreis und die Wissenslücke in der geschlechtersensiblen Medizin wird immer größer¹. Das spiegelt sich zum Beispiel in folgendem unveröffentlichtem Ergebnis einer Dissertation unserer Arbeitsgruppe wider: nur bei 59 von 137 zwischen 2017 und 2021 in der EU neu zugelassenen Wirkstoffen wurden geschlechtsspezifische Auswertungen zu Wirksamkeit und/oder Verträglichkeit berichtet.

Zu dieser Wissenslücke trägt auch die Geschlechterrepräsentation bei: wenn in Zulassungsstudien in einer Indikation mehr Männer oder Frauen eingeschlossen werden, als die Diagnose tatsächlich erhalten, kann dies zu einer verzerrten Wahrnehmung der Wirksamkeit und/oder Verträglichkeit führen. In der oben genannten Dissertation entsprach die Geschlechterrepräsentanz in Studien neuer Wirkstoffe bei den Indikationen Chronische lymphatische Leukämie und Multiples Myelom annähernd der Häufigkeitsverteilung dieser Erkrankungen im klinischen Alltag, bei Nierenzellkarzinom, Mantelzelllymphom, Basalzellkarzinom, Plattenepithelzellkarzinom, Mycosis fungoides und Cholangiokarzinom bestanden aber zum Teil Abweichungen zum klinischen Alltag im deutlich zweistelligen Prozentbereich.

Relevanz des Geschlechts für die Pharmakokinetik

Aber warum ist das biologische Geschlecht von Bedeutung? Im Folgenden wird dessen Relevanz für die Pharmakotherapie dargestellt. Das soziale Geschlecht bleibt dabei ausgeklammert, da zu diesem als Determinante des Therapieerfolgs bislang deutlich weniger bekannt ist. Einen besonderen Stellenwert hat hier die Pharmakokinetik.

Dem gängigen ADME-Konzept der Pharmakokinetik folgend, können Geschlechtsunterschiede beschrieben werden, die allerdings teilweise nur in Tiermodellen untersucht wurden²:

A – Absorption	gastrointestinale Motilität Magensäuresekretion Absorptionsrate	Frauen < Männer Frauen < Männer Frauen < Männer
D – Distribution	Plasmavolumen Gesamtkörperwasser Herzminutenvolumen Körperfettmasse	Frauen < Männer Frauen < Männer Frauen < Männer Frauen > Männer
M – Metabolismus	CYP3A4 CYP2D6 Glukuronidierung P-Glykoproteinaktivität (MDR)	Frauen > Männer divergierende Angaben Frauen < Männer Frauen < Männer
E – Elimination	renaler Blutfluss tubuläre Sekretion und Absorption	Frauen < Männer Frauen < Männer

Solche Unterschiede können zu variierender Kinetik eines Wirkstoffes bei Frauen und Männern führen – aber geklärt werden kann dies nur durch gezielte Untersuchung jedes interessierenden Wirkstoffes. Nach Sichtweise der Zulassungsbehörden liegt eine äquivalente Pharmakokinetik in einem Bereich von 80 bis 125 Prozent Abweichung der 90 Prozent-Konfidenzintervalle zwischen Populationen oder auch Originalpräparat und Generikum vor.

Geschlechtsspezifische Expositionsunterschiede onkologischer Wirkstoffe

Gesicherte Evidenz für größere Unterschiede der Pharmakokinetik gibt es in der Onkologie für folgende Wirkstoffe³:

Wirkstoff	Exposition
5-FU Carboplatin Doxorubicin (alle Formen) Epirubicin Paclitaxel Temozolomid Topotecan	Frauen > Männer Frauen > Männer Frauen > Männer Frauen > Männer Frauen > Männer Frauen > Männer Frauen > Männer
Axitinib Cabozantinib Imatinib Regorafenib (Muttersubstanz & aktive Metabolite) Sunitinib (aktiver Metabolit)	Frauen > Männer Frauen > Männer Frauen > Männer Frauen > Männer Frauen > Männer
Atezolizumab Panitumumab	Frauen > Männer Frauen > Männer

Für diese Wirkstoffe ergibt sich also eine größere Exposition von Frauen bei Anwendung von Standarddosierungen. Ausdrücklich sei hier aber vor der unkritischen Dosisreduktion auf der Basis der in der Publikation genannten prozentualen Unterschiede gewarnt. Für Empfehlungen zu geschlechtsbezogenen Dosisanpassungen müssen immer noch Wirksamkeitsstudien vorliegen. Allerdings kann die oben genannte Liste den Blick auf das Auftreten von therapiebedingten Toxizitäten schärfen. So wird in der gleichen Publikation³ auch darauf hingewiesen, dass in der ausgewerteten Literatur regelmäßig der Hinweis auf die Anwendung supportiver Therapiemaßnahmen zur Vermeidung von Dosisreduktionen bei Frauen zu finden ist.

Fazit: Geschlechtsspezifische Pharmakokinetik berücksichtigen

Zusammenfassend zeigt diese Übersicht, dass pharmakokinetische Unterschiede zwischen Frauen und Männern bestehen, bislang jedoch nicht ausreichend charakterisiert sind. Sie zeigt deutlich, dass diese Unterschiede in der onkologischen Therapie zu einer höheren Wirkstoffexposition bei Frauen führen können, was mit einem gesteigerten Risiko für unerwünschte Wirkungen einhergeht. Daher sollte jeder Wirkstoff systematisch im Hinblick auf mögliche Unterschiede in Dosierung, Wirksamkeit und Verträglichkeit zwischen den Geschlechtern untersucht werden, um eine sichere und individualisierte Therapie zu gewährleisten.

Schnittstellen-Sitzung „Geschlechtersensible Onkologie – Gap zwischen Forschung und Versorgung“
Mittwoch, 18.02. 11:00 bis 12:00 Uhr, Raum A4

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Referenzen

^{1. Mauvais-Jarvis F et al. Sex- and Gender-Based Pharmacological Response to Drugs. Pharmacol Rev 2021 Apr;73(2):730-762.} 

^{2. Iacoviello M et al. Optimization of Drug Therapy for Heart Failure With Reduced Ejection Fraction Based on Gender. Curr Heart Fail Rep 2022 Dec;19(6):467-475.} 

^{3. Delahousse J et al. Sex differences in the pharmacokinetics of anticancer drugs: a systematic review. ESMO Open. 2024 Dec;9(12):104002.}