Gezielte Senotherapie: Drei Subtypen seneszenter Hautzellen entdeckt

Forschende der Johns Hopkins University, USA, haben drei Subtypen seneszenter Hautzellen identifiziert. Ihre Hoffnung: schädliche Typen zukünftig gezielt eliminieren und die nützlichen erhalten zu können.

Seneszente Hautzellen, oft als Zombie-Zellen bezeichnet, weil sie ihre Nützlichkeit überlebt haben, ohne wirklich zu sterben, existieren im menschlichen Körper als scheinbares Paradoxon: Sie verursachen Entzündungen und fördern Krankheiten, helfen aber auch dem Immunsystem bei der Wundheilung. Neue Erkenntnisse könnten erklären, warum: Nicht alle seneszenten Hautzellen sind gleich.

„Wir wussten, dass seneszente Hautzellen sich von seneszenten Immunzellen oder Muskelzellen unterscheiden. Aber innerhalb eines Zelltyps werden seneszente Zellen oft als gleich angesehen – zum Beispiel sind Hautzellen entweder seneszent oder nicht“, sagte Jude Phillip, Assistenzprofessor für Biomedizinische Technik an der Johns Hopkins University. „Aber wir finden heraus, dass eine Hautzelle, wenn sie in die Seneszenz oder einen zombieähnlichen Zustand übergeht, einen von drei verschiedenen Wegen einschlagen kann, die jeweils zu einem etwas anderen Subtyp führen.“

Maschinelles Lernen und Bildgebung

Unter Nutzung neuer Fortschritte im Bereich maschinelles Lernen und Bildgebungstechnologie verglichen die Forschenden Hautzellproben von 50 gesunden Spendern im Alter zwischen 20 und 90 Jahren, die an der Baltimore Longitudinal Study teilnahmen. Die Forschenden extrahierten Fibroblasten aus Hautgewebe und versetzten sie durch DNA-Schädigung, wie sie beim Altern auftritt, in die Seneszenz. Da sich seneszente Zellen im Laufe des Alterns natürlich ansammeln, enthielten die Proben älterer Spender eine Mischung aus gesunden/nichtseneszenten und seneszenten Fibroblasten.

Mit speziellen Farbstoffen konnten die Forschenden Bilder der Zellformen und gefärbter Elemente aufnehmen, die als Marker für seneszente Zellen bekannt sind. Für diese Studie entwickelte Algorithmen analysierten die Bilder, maßen 87 verschiedene physikalische Eigenschaften jeder Zelle und sortierten die Fibroblasten in Gruppen. Das Team fand heraus, dass Fibroblasten in elf verschiedenen Formen und Größen vorkommen, von denen drei spezifisch für seneszente Hautzellen sind. Nur ein Subtyp seneszenter Fibroblasten, den die Forscher C10 nannten, war bei älteren Spendern häufiger vertreten.

Unterschiedliche Medikamentenwirkung auf Subtypen

In den Petrischalen reagierte jeder Subtyp unterschiedlich, wenn er bestehenden Medikamentenregimen zur gezielten Eliminierung von Zombie-Zellen ausgesetzt wurde. Dasatinib + Quercetin, ein Medikament, das in klinischen Studien getestet wird, tötete zum Beispiel am effektivsten C7-seneszente Fibroblasten, war aber bei der Eliminierung der altersassoziierten C10-seneszenten Fibroblasten nur begrenzt wirksam.

Obwohl weitere Forschung notwendig ist, um zu überprüfen, welcher Fibroblasten-Subtyp schädlich und welcher nützlich ist, zeigen die Ergebnisse, dass Medikamente einen Subtyp gezielt angreifen können, ohne die anderen zu beeinträchtigen. „Mit unseren neuen Erkenntnissen haben wir die Werkzeuge bereit, um neue Medikamente oder Therapien zu entwickeln, die bevorzugt den Seneszenz-Subtyp angreifen, der Entzündungen und Krankheiten fördert, sobald er identifiziert ist“, sagte Phillip.

Eine präzisere Zielgerichtetheit bei der Seneszenz könnte laut den Forschenden auch Krebstherapien zugutekommen. Bestimmte Therapien werden entwickelt, um Seneszenz in Krebszellen auszulösen, wodurch sich unkontrolliert teilende Krebszellen in „tote“ Zombie-Zellen verwandeln. Während diese Therapien das Tumorwachstum stoppen könnten, hinterlassen sie seneszente Zellen. Auch konventionelle Chemotherapien treiben Zellen wie Fibroblasten als Nebenwirkung in die Seneszenz. Die Ansammlung seneszenter Zellen während der Behandlung kann problematisch sein, da diese Zellen Entzündungen fördern können, gerade wenn das Immunsystem des Patienten am verwundbarsten ist.

Patienten könnten von einem Medikament profitieren, das nach der Chemotherapie verabreicht wird und die schädlichen seneszenten Zellen entfernt, während die nützlichen seneszenten Zellen erhalten bleiben. Diese Art von Medikamenten nennt man Senotherapien.

Als Nächstes planen die Forschenden, die Seneszenz-Subtypen in Gewebeproben zu untersuchen, um zu sehen, wie diese Subtypen mit verschiedenen Haut- und altersassoziierten Krankheiten zusammenhängen könnten. „Wir hoffen, dass unsere Technologie nach weiterer Entwicklung dazu beitragen wird, vorherzusagen, welche Medikamente gut geeignet sind, um seneszente Zellen zu bekämpfen, die zu bestimmten Krankheiten beitragen“, sagte Phillip. „Letztlich ist es das Ziel, in der klinischen Praxis mehr Informationen bereitzustellen, um individuelle Diagnosen zu unterstützen und die Gesundheitsergebnisse zu verbessern.“