Glaukom im Kindesalter: Neue genetische Mutation identifiziert

Ein internationales Team von Wissenschaftlern fand anhand von DNA-Sequenzierung eine neue genetische Mutation, welche zur Entwicklung des schweren kindlichen Glaukoms führen kann. Diese Entdeckung könnte das Krankheitsscreening verbessern und Behandlungen personalisieren.

Das kindliche Glaukom ist eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung, die für fünf Prozent der Fälle von Kinderblindheit weltweit verantwortlich ist. Kinder und Babys mit dieser Erkrankung werden entweder mit Sehverlust geboren oder verlieren ihr Sehvermögen später in der Kindheit aufgrund des erhöhten Augeninnendrucks (IOD). Der erhöhte IOD schädigt jedoch nicht nur den Sehnerv, sondern kann auch andere Strukturen im kindlichen Auge, wie die Hornhaut, beeinträchtigen. Betroffene Kinder müssen in der Regel bereits in den ersten drei bis sechs Lebensmonaten operiert werden, gefolgt von weiteren Operationen im Laufe ihrer Kindheit.

Beim kindlichen Glaukom gibt es typischerweise eine starke erbliche Komponente, oft mit mehreren betroffenen Familienmitgliedern.

Janey L. Wiggs, Paul Austin Chandler Professorin der Ophthalmologie, Vice Chair for Clinical Research, Harvard Medical School/Massachusetts Eye and Ear, Cambridge, Massachusetts, USA leitete die Forschung. Um die genetischen Mutationen beim Glaukom im Kindesalter besser zu analysieren, untersuchten Prof. Wiggs und ihr Eye and Ear-Team zunächst Exomsequenzen einer amerikanischen Familie europäisch-kaukasischer Abstammung, die Teil eines früheren Forschungsprojekts war. Die Wissenschaftler fanden eine auffällige und neuartige Variante in Thrombospondin-1 (THBS1), einem wohlbekannten Protein im Körper, das an einer Reihe wichtiger biologischer Prozesse, wie der Angiogenese und der Bildung neuer Gewebe beteiligt ist. Das mutierte THBS1-Gen wurde weder bei Menschen ohne Glaukom im Kindesalter noch in großen Populationsgenetik-Datenbanken gefunden. Die durch die Mutation veränderte Aminosäure wurde evolutionär konserviert, was auf eine wichtige Rolle in der Proteinfunktion hinweist. Dieser Befund veranlasste Prof. Wiggs, sich mit Kollegen an der Flinders University in Australien in Verbindung zu setzen, um zu sehen, ob sie Familien mit Glaukom im Kindesalter mit Thrombospondin-Mutationen hatten. Überraschenderweise konnten zwei Familien mit einer Veränderung an derselben Aminosäure gefunden werden: eine mit gemischter europäischer und indischer Abstammung und eine ursprünglich aus Afrika stammende sudanesische Familie.

„Was an diesem Befund wirklich auffällig war, war, dass diese Familien alle diese genetische Variante besaßen und es nicht möglich war, sie miteinander zu in Verbindung zu bringen, weil sie einen so unterschiedlichen Hintergrund hatten“, sagte Wiggs. „Das bedeutete, dass diese Mutation etwas wirklich Wichtiges hatte.“

Um die Mutation im THBS1-Gen weiter zu untersuchen, arbeiteten die Forschenden mit Robert J. D’Amato, Professor für Ophthalmologie an der Harvard Medical School zusammen. Das Team von Prof. D’Amato entwickelte ein Mausmodell mit der THBS1-Mutation und stellte fest, dass die Mäuse auch Merkmale eines Glaukoms aufwiesen. „Thrombospondin-1 ist als potenter Inhibitor des Blutgefäßwachstums oder der Angiogenese bekannt“, sagte Dr. D’Amato, der sich seit mehr als drei Jahrzehnten mit der Angiogenese befasst. „Ich nahm zunächst an, dass THBS1-Mutationen die Bildung von Blutgefäßen im Auge stören, aber unsere Tiermodelle zeigten eine normale Angiogenese. Wir haben erkannt, dass es einen anderen Mechanismus geben muss.“

Das Labor von D’Amato zeigte, dass die Mutation zur Folge hatte, dass sich abnormale Thrombospondin-Proteine in den intraokularen Drainagestrukturen des Auges ansammelten, die an der Regulierung des IOD beteiligt sind. Das resultierte wiederum in einem Druckaufbau, der den Sehnerv schädigte und zum Verlust der Ganglienzellen in der Netzhaut führte.

„Dies ist ein sehr aufregender Befund für Familien, die von Glaukom im Kindesalter betroffen sind“, sagte Wiggs. „Mit diesem neuen Wissen können wir Gentests anbieten, um Kinder in einer Familie zu identifizieren, die möglicherweise ein Risiko für die Krankheit haben und früher mit der Krankheitsüberwachung und konventionellen Behandlungen beginnen, um ihr Sehvermögen zu erhalten. In Zukunft werden wir versuchen, neue Therapien zu entwickeln, die auf diese genetische Mutation abzielen.“