Glioblastom: Humanin blockieren – Chemotherapie wirksam machen

Ein Team internationaler Forschender unter Federführung von Prof. Rainer Glaß vom LMU Klinikum München hat einen Mechanismus entdeckt, der Glioblastom-Zellen gegen gängige Chemotherapeutika unempfindlich macht.

In Deutschland erkranken alljährlich 4000 bis 5000 Menschen an einem Glioblastom. Nur jeder zwanzigste der Betroffenen ist nach fünf Jahren noch am Leben. Die Ursachen für diese düsteren Aussichten sind vielschichtig. Einer der Gründe für die verbesserungswürdige Bilanz sind die Resistenzmechanismen, die die Tumoren gegenüber Chemotherapeutika entwickeln.

Zum einen ist es für viele dieser Medikamente per se schon schwierig, ins Gehirn zu gelangen, da der Körper sein Denk- und Gefühlszentrum mit der Blut-Hirn-Schranke schützt. „Glioblastome sind nun in der Lage die Blut-Hirn-Schranke auch während des Tumorwachstums zum Teil aufrecht zu erhalten. Diese sogenannte Blut-Tumor-Schranke erschwert dann die Passage für Therapeutika“, erläutert Glaß, Experte für neurochirurgische Forschung am LMU Klinikum. Zum anderen entwickeln die Hirntumorzellen Mechanismen, mit denen sie viele Schäden reparieren können, die eine Chemotherapie in ihnen anrichtet.

„Wir haben nun herausgefunden, dass es in Glioblastomen – nicht in allen, aber in einigen – einen koordinierenden Mechanismus gibt, der beides bewerkstelligt“, erklärt Glaß. Durch ein Zusammenspiel der Tumorzellen mit den sie umgebenden Immunzellen wird ein molekularer Signalweg ausgelöst, der letztlich zur Ausschüttung des Stoffes Humanin führt. In Glioblastomen aktiviert Humanin ein Oberflächenmolekül, den Rezeptor GP130, der sowohl auf den Tumorzellen als auch auf den Blutgefäßen im und um das Tumorgewebe vorhanden ist.

Die Folgen: Einerseits kommt es in den Tumorzellen selbst zu einer großangelegten Reparatur der Schäden, die durch Chemotherapeutika verursacht werden. Andererseits signalisiert Humanin den Gefäßen um den Tumor, die Blut-Tumor-Schranke auszubauen. „Dann gelangt eine geringere Menge des Chemotherapeutikums zu den Tumorzellen“, sagt Glaß, „und diese verminderte Dosis wird in ihrer Wirkung blockiert, indem die Resistenzmechanismen hochgefahren sind.“

Und jetzt die Hoffnung: Blockieren die Forscher den Rezeptor GP 130 mit einem Medikament, das zur Therapie des Knochenschwunds zugelassen ist, kann Humanin dort nicht mehr andocken. „Damit verhindern wir beide Resistenzmechanismen, wir schlagen sozusagen zwei Fliegen mit einer Klappe“, so Glaß.

Bisher funktioniert das alles im Zell- und Tierversuch. „Selbstverständlich benötigen wir klinische Studien mit Glioblastom-Patienten, um die Wirkung des Medikaments beim Menschen zu beurteilen“, unterstreicht Glaß. Das Medikament heißt Bazedoxifen und kann als eines von wenigen die Blut-Hirn-Schranke passieren. Der Pferdefuß: Es verändert die Wirkung des weibliches Geschlechtshormons Östrogen und dadurch entstehende Nebenwirkungen müssten, vor allem bei Frauen, eventuell medikamentös kompensiert werden. Weibliche Mäuse reagierten jedenfalls mit Gewichtsverlust auf das Medikament.

Kurzum: Es braucht nun klinische Forschung, die zeigen muss, ob diese potenziell neue Therapie für das Glioblastom deutlichen Nutzen für die Patienten bringt.

An der Forschung beteiligte Institutionen:
Sun Yat-sen University, Guangzhou, China; Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin; University of Texas, Austin, USA; LMU München; Johannes Kepler Universität Linz; MD Anderson Cancer Center, Houston, USA; Mayo Clinic, Scottsdale, USA; Universitätsmedizin Göttingen.