Glioblastom: IL-21-NK-Zellen in präklinischer Studie vielversprechend

In einer präklinischen Studie wurden erstmals Natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die so verändert wurden, dass sie Interleukin-21 (IL-21) exprimieren (IL-21-NK-Zellen), bei Glioblastomen eingesetzt.

Sie zeigten sowohl in vitro als auch in vivo eine anhaltende Antitumoraktivität gegen Stammzell-ähnliche Glioblastom-Zellen (GSCs), so eine neue Studie des University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Die am 12. August in „Cancer Cell“ veröffentlichten präklinischen Ergebnisse stellen den ersten Beweis dafür dar, dass die Veränderung von NK-Zellen zur Sekretion von IL-21 zu einer starken Aktivität gegen Glioblastome führte.

„Unsere Forschung hat einen bisher unbekannten Mechanismus aufgedeckt, der eine wichtige Rolle im NK-Zellgedächtnis gegen das Glioblastom spielt und das Potenzial von NK-Zellen, die so verändert wurden, dass sie IL-21 exprimieren, bei der Behandlung dieser Krankheit unterstreicht“, erklärte Dr. Katy Rezvani, Professorin für Stammzelltransplantation und Zelltherapie. „Die Fähigkeit dieser IL-21-NK-Zellen, GSCs zu erkennen und abzutöten, bietet einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz.“

Aktuell haben Glioblastom-Patienten eine mediane Überlebensdauer von nur 18-21 Monaten. Laut der National Brain Tumor Society beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit Glioblastom 6,9 %, wobei die durchschnittliche geschätzte Überlebensdauer lediglich acht Monate beträgt.

Als Teil des angeborenen Immunsystems haben NK-Zellen eine natürliche Fähigkeit, GSCs zu erkennen und zu eliminieren. Die Manipulation dieser Zellen kann ihre Fitness und Antitumoraktivität steigern. IL-21 ist ein Zytokin, das nachweislich die metabolische Fitness von NK-Zellen verbessert.

In dieser Studie verwendeten Erstautorin Dr. Mayra Shanley vom MD Anderson Cancer Center in Houston, USA, und ihre Co-Autoren mehrere In-vitro- und In-vivo-Modelle, um GSCs mit NK-Zellen zu behandeln, die so manipuliert wurden, dass sie entweder IL-21 oder IL-15 exprimieren (ein weiteres Zytokin, das zur Steigerung der NK-Zellaktivität verwendet wird).

Während beide Gruppen manipulierter NK-Zellen in vitro eine starke Aktivität gegen GSCs zeigten, wiesen die IL-21-NK-Zellen eine stärkere metabolische Fitness auf als diejenigen, die IL-15 exprimierten. Frühere Arbeiten von Wissenschaftlern am MD Anderson Cancer Center haben den Verlust der metabolischen Fitness als Schlüsselmechanismus der Tumorresistenz identifiziert.

In vivo zeigten die IL-21-NK-Zellen eine begrenzte Toxizität und eine ausgezeichnete Tumorkontrolle in Mausmodellen mit von Patienten stammenden GSCs. Im Vergleich dazu waren führten die IL-15-NK-Zellen, die mit der Zeit erschöpft waren, zu hoher Toxizität und ineffektiver Tumorkontrolle.

Die Forscher identifizierten auch das CCAAT/Enhancer-Binding Protein (C/EBP), insbesondere CEBPD, als kritischen Transkriptionsfaktor, der eine wichtige Rolle bei der Regulierung der anhaltenden Anti-GSC-Zytotoxizität von IL-21-NK-Zellen spielt. Wenn CEBPD entfernt wurde, nahm die Wirksamkeit von IL-21-NK-Zellen ab, während die Überexpression von CEBPD in NK-Zellen ihre langfristige Zytotoxizität, metabolische Fitness und Anti-GSC-Wirksamkeit in vivo erhöhte. Diese gesteigerte Aktivität war mit unterschiedlichen transkriptionellen und epigenetischen Signaturen im Vergleich zu IL-15-NK-Zellen verbunden.

Basierend auf diesen Erkenntnissen werden die Forscher am MD Anderson Cancer Center mit der Untersuchung der klinischen Anwendung von IL-21-manipulierten NK-Zellen bei Patienten mit Glioblastom beginnen; eine Studie soll noch in diesem Jahr beginnen.