Glioblastom: Tumor-sekretiertes Protein könnte der Schlüssel zu einer besseren Behandlung sein

Die gezielte Bekämpfung eines Proteins namens Endocan und des damit verbundenen Signalweges scheint ein vielversprechender neuer Ansatz für die Behandlung des Glioblastoms zu sein. Das geht aus einer Studie hervor, die in „Nature Communications“ veröffentlicht wurde.

Das Forscherteam entdeckte, dass Endocan, das von Endothelzellen produziert wird, die die Blutgefäße im Tumor auskleiden, den PDGFRA-Rezeptor auf Glioblastomzellen aktiviert, der das Tumorwachstum antreibt und den Krebs resistent gegen Standardtherapien wie Bestrahlung macht.

Damit zeige die Studie einen Weg zur Entwicklung von Therapien auf, die diese Wechselwirkung gezielt hemmen, um nicht nur das Tumorwachstum zu verlangsamen, sondern das Glioblastom auch anfälliger für bestehende Behandlungen zu machen, erklärte das Forscherteam unter Leitung der University of California in Los Angeles (UCLA), USA.

„Indem wir auf die Wechselwirkung zwischen Glioblastom und vaskulären Endothelzellen abzielen, können wir Behandlungen entwickeln, die den Tumor daran hindern, sich anzupassen und zu überleben. Dies könnte auch die Wirksamkeit von Behandlungen, insbesondere von Bestrahlungen, verbessern und sie bei der Bekämpfung dieses aggressiven Krebses erfolgreicher machen“, erläuterte Dr. Harley Kornblum, Direktor des UCLA Intellectual and Developmental Research Center, Professor für Psychiatrie, Pädiatrie und molekulare und medizinische Pharmakologie an der David Geffen School of Medicine an der UCLA.

Blutgefäße als Handlanger des Tumors

Eine große Herausforderung bei der Behandlung von Glioblastomen liegt in ihrer Komplexität. Hirntumore sind häufig auf Blutgefäßzellen, auch vaskuläre Endothelzellen genannt, angewiesen, um ihr Wachstum zu fördern. Diese Blutgefäße versorgen den Tumor nicht nur mit Sauerstoff und Nährstoffen, sondern produzieren auch Moleküle, die das Überleben des Tumors fördern. Zu verstehen, wie diese Wechselwirkungen funktionieren, sei der Schlüssel, um neue Behandlungsmöglichkeiten zu finden und das Fortschreiten des Glioblastoms zu stoppen, erklärte Kornblum.

Um diese Prozess zu untersuchen, nutzte das Team zunächst eine Datenbank, die es in einer früheren Studie entwickelt hatte, um festzustellen, welche Moleküle in den Blutgefäßen des Tumors produziert werden und wie sie funktionieren. Mithilfe dieser Plattform identifizierte das Team Endocan als ein wichtiges Kandidatenmolekül, das das Tumorwachstum antreibt.

Um die funktionelle Rolle von Endocan bei Hirntumoren zu erforschen, verwendeten die Wissenschaftler eine Kombination von Versuchsmodellen, einschließlich der Untersuchung von Glioblastomzellen und Blutgefäßzellen von Patienten, Experimenten mit gentechnisch veränderten Mäusen, denen Endocan fehlt, und Tests des Tumorverhaltens in Labormodellen.

Die Organisation des Glioblastoms verstehen

Durch diese Experimente fand das Team heraus, dass verschiedene Regionen des Tumors unterschiedliche funktionelle Rollen spielen und dass Endocan nicht nur das Tumorwachstum unterstützt, sondern auch die Geographie des Tumors definiert, insbesondere die aggressiven Randregionen, die oft nach einer Operation zurückbleiben. Das heißt, Endocan hilft dabei, die molekularen Merkmale dieser Randbereiche zu definieren.

„Die Lösung der Frage, wie sich Tumore selbst organisieren, ist eine wichtige Herausforderung“, sagte Kornblum, der auch Mitglied des UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center und des Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research an der UCLA ist. „Während durch eine Operation ein Großteil des Tumorkerns entfernt werden kann, bleibt der infiltrierende Rand nach der Entfernung oft bestehen, was zu einem Wiederauftreten führt. Unsere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Endocan eine Schlüsselrolle in diesem Prozess spielt, indem es sowohl das Verhalten der Tumorzellen als auch die Entwicklung von Blutgefäßen steuert, die das Tumorwachstum aufrechterhalten.“

Gleichzeitig machte das Team die überraschende Entdeckung, dass Endocan mit einem Rezeptor auf Glioblastomzellen namens PDGFRA interagiert und Wege aktiviert, die das Tumorwachstum und die Resistenz gegen Standardbehandlungen fördern. Sie fanden heraus, dass Tumore mit hohen Endocan-Konzentrationen resistenter gegen eine Strahlentherapie sind, eine der wichtigsten Behandlungen für Glioblastome.

Verbessertes Ansprechen auf Strahlentherapie

Die Forscher wiesen dann nach, dass die Blockade der Interaktion von Endocan mit PDGFRA durch das zielgerichtete Medikament Ponatinib das Überleben in präklinischen Modellen verlängert und das Ansprechen auf eine Strahlentherapie verbessert. Diese Ergebnisse deuten den Experten zufolge darauf hin, dass die direkte Beeinflussung von Endocan oder die Unterbrechung seiner Signalwege die Tür zu neuen therapeutischen Strategien für Glioblastome öffnen könnte.

Vo Bedeutung sei zudem, dass die Studie auch eine Verbindung zwischen den Wirkungen von Endocan und cMyc herstelle, einem Protein, das bei vielen Krebsarten eine zentrale Rolle spielt, aber schwer direkt zu beeinflussen ist. „Die Hemmung der Endocan-PDGFRA-Achse könnte eine indirekte Möglichkeit darstellen, die Rolle von cMyc beim Glioblastom zu unterbrechen“, erklärte Kornblum.

In künftigen Forschungsarbeiten wollen sich die Wissenschaftler darauf konzentrieren, diese Ergebnisse in menschlichen Tumoren zu validieren, insbesondere in den Zellen am infiltrativen Rand von Glioblastomen. Darüber hinaus plant das Team zu untersuchen, ob eine gezielte Behandlung mit Endocan das Ansprechen auf eine Strahlenbehandlung verbessern kann.