Glioblastome schrumpfen nach neuen CAR-T-Zelltherapien zumindest vorübergehend

Gleich zwei vorläufige Studien – eine in „Nature Medicine“, eine im „New England Journal of Medicine“ (NEJM) – zeigen beim rezidivierten Glioblastom, dass CAR-T-Zellen der nächsten Generation die Tumore zumindest vorübergehend schrumpfen lassen.

In dem am 13. März 2024 im NEJM veröffentlichten Artikel teilten Forschende des Mass General Cancer Center die Ergebnisse der ersten drei Patientenfälle aus der klinischen Phase-I-Studie INCIPIENT zur Bewertung eines neuen Ansatzes zur CAR-T-Therapie beim Glioblastom (GBM).  INCIPIENT soll die Sicherheit von CARv3-TEAM-E-T-Zellen bei Patienten mit rezidiviertem GBM bewerten.

Nur wenige Tage nach einer einzigen Behandlung erlebten die Patienten eine dramatische Reduktion ihrer Tumoren, wobei bei einem Patienten eine nahezu vollständige Tumorrückbildung erreicht wurde. Mit der Zeit beobachteten die Forscher bei diesen Patienten eine Progression. Angesichts der vielversprechenden vorläufigen Ergebnisse der Strategie wird das Team jedoch Strategien verfolgen, um die Dauerhaftigkeit der Remission zu verlängern.

„Dies ist die Geschichte einer Bench-to-bedside-Therapie, mit einer neuartigen Zelltherapie, die in den Labors des Massachusetts General Hospital entwickelt und innerhalb von fünf Jahren für den Patientengebrauch realisiert wurde, um einen dringenden Bedarf zu decken“, sagte Dr. Bryan Choi, Neurochirurg und stellvertretender Direktor des Zentrums für Hirntumor-Immunologie und Immuntherapie, des Programms für zelluläre Immuntherapie, Mass General Cancer Center und Abteilung für Neurochirurgie. „Die CAR-T-Plattform hat die Art und Weise, wie wir über die Behandlung von Krebspatienten nachdenken, revolutioniert, aber die Behandlung solider Tumoren wie von Glioblastomen bleibt eine Herausforderung, da nicht alle Krebszellen genau gleich sind und die Zellen innerhalb des Tumors variieren. Unser Ansatz kombiniert zwei Therapieformen und ermöglicht es uns, Glioblastome umfassender und möglicherweise wirksamer zu behandeln.“

Der neue Ansatz ist das Ergebnis jahrelanger Zusammenarbeit und Innovation, die dem Labor von Dr. Marcela Maus, Direktorin des Cellular Immunotherapy Program am Mass General Cancer Center, Paula J. O’Keeffe-Lehrstuhl für Onkologie und Fakultät des Krantz Family Center for Cancer Research entstammt. „Wir haben in die Entwicklung eines Teams investiert, um die Übertragung unserer Innovationen in der Immuntherapie von unserem Labor in die Klinik zu ermöglichen und die Versorgung von Krebspatienten zu verändern“, erläutert Maus. „Diese Ergebnisse sind aufregend, aber sie sind auch erst der Anfang – sie zeigen uns, dass wir auf dem richtigen Weg sind, eine Therapie zu verfolgen, die das Potenzial hat, die Aussichten bei dieser hartnäckige Krankheit zu ändern. Wir haben noch keine Patienten geheilt, aber das ist unser kühnes Ziel.“

Die in dieser Studie verwendeten Zellen wurden von der Connell and O’Reilly Families Cell Manipulation Core Facility des Dana-Farber/Harvard Cancer Center hergestellt.

CAR-TEAM kombiniert zwei bisher getrennte Strategien

CAR-T-Zelltherapien sind für die Behandlung von Blutkrebs zugelassen, der Einsatz der Therapie bei soliden Tumoren ist jedoch begrenzt. Solide Tumoren enthalten gemischte Zellpopulationen, sodass einige Krebszellen weiter wachsen können und sich der Erkennung durch das Immunsystem zu entziehen, selbst nach einer Behandlung mit CAR-T. Das Team von Maus arbeitet daran, diese Herausforderung der Tumorheterogenität mit einer innovativen Strategie zu bewältigen, die zwei bisher getrennte Strategien kombiniert: CAR-T und bispezifische Antikörper, bekannt als T-Cell Engaging Antibody Molecules (TEAMs). Die Version von CAR-TEAM für Glioblastome ist für die direkte Injektion in das Gehirn eines Patienten konzipiert.

Maus und ihre Kollegen haben zuvor CAR-T-Zellen entwickelt, um auf eine häufige Krebsmutation namens EGFRvIII abzuzielen. Als dies allein jedoch nur begrenzte Auswirkungen hatte, konzipierte ihr Team diese CAR-T-Zellen so, dass sie TEAMs gegen Wildtyp-EGFR liefern, der im normalen Hirngewebe nicht nachgewiesen wird, jedoch in mehr als 80 Prozent der Fälle von GBM exprimiert wird.

Der Kombinationsansatz erwies sich in präklinischen Glioblastom-Modellen als vielversprechend und ermutigte das Forschungsteam, die klinische Umsetzung voranzutreiben. In Zusammenarbeit mit Neurochirurgen und Neuroonkologen des Mass General, darunter Dr. Elizabeth Gerstner und Dr. William Curry sowie Dr. Matthew Frigault als  Spezialist für Zelltherapie und Dr. Kathleen Gallagher für die Immuntherapie-Überwachung startete das Team INCIPIENT (ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT05660369), eine nichtrandomisierte, unverblindete Phase-I-Studie an einem einzelnen Standort.

Drei Patienten wurden zwischen März 2023 und Juli 2023 in die Studie aufgenommen. Ihnen wurden T-Zellen entnommen und in die neue Version von CAR-TEAM-Zellen umgewandelt, die dann jedem Patienten wieder infundiert wurden. Die Patienten wurden während der gesamten Dauer der Studie auf Toxizität hin überwacht.

Alle Patienten waren mit Standardbestrahlung und Temozolomid behandelt worden und wurden nach dem Wiederauftreten der Krankheit in die Studie aufgenommen:

• Bei einem 74-jährigen Mann kam es nach einer einzigen Infusion der neuen CAR-TEAM-Zellen zu einer raschen, aber vorübergehenden Tumorregression. Blut und Liquor des Patienten zeigten einen Rückgang der EGFRvIII- und EGFR-Kopienzahlen, der schließlich nicht mehr nachweisbar war.
• Ein 72-jähriger Mann wurde mit einer einzigen Infusion von CAR-TEAM-Zellen behandelt. Zwei Tage nach Erhalt der CAR-TEAM-Zellen zeigte eine Magnetresonanztomographie (MRT) eine Verringerung der Tumorgröße um 18,5 Prozent. Bis zum 69. Tag war der Tumor um 60,7 Prozent zurückgegangen und das Ansprechen hielt über sechs Monate an.
• Eine 57-jährige Frau wurde mit CAR-TEAM-Zellen behandelt. Eine MRT fünf Tage nach einer einzelnen Infusion von CAR-TEAM-Zellen zeigte eine nahezu vollständige Tumorrückbildung.

Die Patienten vertrugen die Infusionen gut, hatten allerdings fast alle kurz nach der Infusion Fieber und einen veränderten Geisteszustand, wie man es von einer aktiven CAR-T-Therapie erwarten würde, die in die Flüssigkeit um das Gehirn verabreicht wird. Alle Patienten wurden vor der Entlassung im Krankenhaus beobachtet.

Die Autoren stellen fest, dass sie trotz der bemerkenswerten Remissionen bei den ersten drei Patienten in allen Fällen letztendlich eine Progression beobachteten, obwohl es in einem Fall über sechs Monate lang keine Progression gab. Das Fortschreiten korrespondierte teilweise mit der begrenzten Persistenz der CAR-TEAM-Zellen über die Wochen nach der Infusion. Als nächsten Schritt erwägt das Team serielle Infusionen oder eine Vorkonditionierung mit Chemotherapie, um das Ansprechen zu verlängern.

Weitere Informationen über die klinische Studie INCIPIENT gibt es unter [email protected].

Penn Medicine: „Dual-Target“-Zelltherapie lässt Hirntumoren schrumpfen

Auch das Abzielen auf zwei mit Hirntumoren assoziierte Proteine – statt nur auf eines – mit der CAR-T-Zelltherapie erweist sich bei Patienten mit rezidiviertem GBM laut ersten Ergebnissen als vielversprechende Strategie zur Reduzierung des soliden Tumorwachstums. Das belegen die Ergebnisse der ersten sechs Patienten aus einer laufenden klinischen Phase-I-Studie, die von Forschern der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania und dem Abramson Cancer Center der Penn Medicine geleitet wurde. Die am 13. März 2024 in „Nature Medicine“ veröffentlichten Ergebnisse legen nahe, dass dieser „Dual-Target“-Ansatz ein ermutigender Schritt zur Entwicklung langwirksamer Therapien für solide Tumoren wie GBM ist.

„Dies ist das erste Mal, dass Patienten mit Glioblastomen eine CAR-T-Zelltherapie mit zwei Targets statt nur einem verabreicht wird“, unterstrich Erstautor Dr. Stephen Bagley, Assistenzprofessor für Hämatologie-Onkologie und Neurochirurgie. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass dies ein Schritt in die richtige Richtung ist und dass diese Methode, wenn sie über die Rückenmarksflüssigkeit eines Patienten verabreicht wird, der Schlüssel zur Entwicklung von Therapien sein könnte, die die komplizierten Abwehrsysteme von GBM überlisten.“

„Die Herausforderung bei GBM und anderen soliden Tumoren ist die Tumorheterogenität. Das bedeutet, dass nicht alle Zellen innerhalb eines GBM-Tumors gleich sind oder das gleiche Antigen haben, das eine CAR-T-Zelle angreifen soll, und dass das GBM jedes Menschen einzigartig ist, so dass eine Behandlung, die bei einem Patienten funktioniert, bei einem anderen möglicherweise nicht so wirksam ist“, führte Bagley aus. „Darüber hinaus können GBM-Tumoren dem Immunsystem eines Patienten entkommen und Immunzellen blockieren – sowohl manipulierten CAR-T-Zellen als auch den eigenen Immunzellen des Patienten –, die sonst den Tumor bekämpfen könnten. Unsere Herausforderung besteht darin, unsere Behandlung an die Abwehrkräfte des Tumors anzupassen, damit wir ihn abtöten können.“

In dieser Studie nutzten die Forscher eine Technologie, die im Labor von Dr. Donald M. O’Rourke, Dr. John Templeton Jr., Professor für Neurochirurgie und Direktor des Glioblastoma Translational Center of Excellence am Abramson Cancer Center, und wissenschaftlicher Berater des Prozesses, entwickelt wurde. Diese Technik liefert CAR-T-Zellen, die auf zwei Proteine abzielen, die häufig in Hirntumoren vorkommen: den Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), der schätzungsweise in 60 Prozent aller GBMs vorhanden ist, und den Interleukin-13-Rezeptor Alpha 2 (IL13Rα2), der in mehr als 75 Prozent der GBMs exprimiert wird. Während die CAR-T-Zelltherapie bei Blutkrebs normalerweise über eine Infusion verabreicht wird, verabreichten die Forscher diese Dual-Target-CAR-T-Zellen intrathekal durch eine Injektion in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit, sodass die manipulierten Zellen die Tumore direkter im Gehirn erreichen konnten.

MRT-Scans 24 bis 48 Stunden nach der Verabreichung der Dual-Target-CAR-T-Zellen, die auf EGFR und IL13Rα2 abzielen, zeigten bei allen sechs Patienten eine verringerte Tumorgröße, und diese Verringerung hielt bei einer Untergruppe der Patienten mehrere Monate später an.

„Wir sind von diesen Ergebnissen begeistert und freuen uns darauf, unsere Studie fortzusetzen, die uns ein besseres Verständnis darüber verschaffen wird, wie sich diese Dual-Target-CAR-T-Zelltherapie auf ein breiteres Spektrum von Personen mit wiederkehrendem GBM auswirkt“, erklärte O’Rourke. „Dieser Krebs ist bei jedem Menschen einzigartig, daher wird uns ein breiteres Patientenspektrum helfen, die optimale Dosis zu bestimmen, Effekte wie Neurotoxizität besser zu verstehen und die Wirksamkeit besser zu etablieren.“

Ein großes Problem bei der CAR-T-Zelltherapie, insbesondere bei der Verabreichung an das Gehirn, ist die Neurotoxizität, die auftritt, wenn eine toxische Substanz die Aktivität des Nervensystems verändert und Neuronen zerstören oder abtöten kann. Die Forscher berichten, dass bei allen sechs Patienten, die in dieser Studie mit einer CAR-T-Zelltherapie behandelt wurden, die Neurotoxizität erheblich, aber beherrschbar war.

Diese Forschung wird von Kite, einem Gilead-Unternehmen, (NCT05168423) und Zuschüssen der National Institutes of Health (R35NS116843 und R35NS097370) finanziert.