GPCR-Proteine: Computergestützte Suche nach Medikamententargets

Ein internationales Team aus Wissenschaftlern untersuchte G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Proteine (GPCR-Proteine) auf neue Angriffspunkte für zukünftige Medikamente und konnte dabei mehrere noch unbekannte Kopplungsstellen identifizieren.

GPCR bilden die größte Familie von Proteinen, die als Ziel von Medikamenten dienen Sie sind an zahlreichen Lebensvorgängen wie Entzündungen, die Verarbeitung von Sinnesempfindungen und die Wirkung von Hormonen beteiligt. Deshalb spielen sie eine bedeutende Rolle für die Medizin, denn fast ein Drittel der rezeptpflichtigen Arzneimittel richten sich gegen GPCR.

„Um die Proteine zu blockieren oder zu stimulieren, benötigt man Wirkstoffe, die genau in eine der zahlreichen Bindungstaschen der Proteine passen“, erläutert Professor Dr. Peter Kolb, Pharmazeutischer Chemiker an der Philipps-Universität Marburg und einer der Leitautoren der Publikation.

GPCR-Proteine dienen dazu, Signale von der Außenseite einer Zelle in deren Inneres weiterzuleiten, so dass die Zelle auf Veränderungen in ihrer Umgebung reagieren kann. Um ihre Wirkung zu entfalten, koppeln Hormone und andere körpereigene Botenstoffe an die Bindungstaschen der GPCR-Proteine. Wenn man die Anheftungsstellen anderweitig besetzt, kann man die Wirkung dieser Stoffe wiederum unterdrücken.

„Die bisher genutzten Kopplungsstellen ähneln einander jedoch häufig sehr stark. Deswegen wirken Arzneistoffe oft zu wenig selektiv“, führt Kolb aus. Dadurch steigt das Risiko von Nebenwirkungen. So verwendet man Betablocker, um ein GPCR-Protein im Herzen zu blockieren, schaltet man dasselbe Ziel jedoch im Lungengewebe aus, kann dies Asthmaanfälle auslösen.

Eine kanadisches Team sowie die Arbeitsgruppen von Prof. Kolb und Professor Dr. Moritz Bünemann – beide dem Forschungsverbund GPCR Ligands for Underexplored Epitopes (GLUE) angehörig – schlossen sich zusammen, um neue Bindungsstellen ausfindig zu machen. Das Konsortium geht der Frage nach, wie Medikamente maßgeschneidert werden können, so dass sie genau zu ihren Angriffspunkten passen und somit weniger unbeabsichtigte Nebenwirkungen mit sich bringen. Unterstützt wird dieses Projekt bis 2023 mit insgesamt 4,6 Millionen Euro vom Land Hessen durch sein Förderprogramm „LOEWE“.

Maßgeschneiderte Medikamententargets

„Wir haben computergestützt nach alternativen Bindestellen auf 113 verschiedenen GPCR-Proteinen gesucht“, berichtet Koautor Janik B. Hedderich. Dabei simulierte und analysierte der Algorithmus, was passiert, wenn kleine Moleküle an unterschiedliche Stellen der Proteine koppeln. Die Studie deckt das gesamte Ensemble aller erkennbaren Taschen ab. „Auf diese Weise fanden wir tatsächlich mehrere Bindungstaschen, die bisher nicht als Ziel von Medikamenten dienen“, führt der Doktorand aus.

Experimentelle Untersuchungen an zwei der gefundenen Bindungsstellen ergänzen die Berechnungen. „Wir fügten Mutationen in diese zwei Taschen ein“, erläutert Mitverfasser Moritz Bünemann. „Die Ergebnisse bestätigen, dass diese Proteinabschnitte eine ausschlaggebende Funktion für die Aktivität der GPCR-Proteine innehaben.“

Die Studie – veröffentlicht im Journal Nature Communications – stellt die derzeit umfassendste Analyse von GPCR-Bindungstaschen dar. „Unsere Ergebnisse sollen es leichter machen, Bindungspartner für die neu gefundenen Kopplungsstellen zu finden, um so die Aktivität von gesundheitsrelevanten GPCR-Proteinen zu steuern“, verdeutlicht Kolb.

Finanziell wurden die beteiligten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, das Horizon 2020-Programm der Europäischen Union, das GLUE-Projekt sowie die kanadische Förderorganisation CIHR unterstützt.

Originalveröffentlichung:

Hedderich J B et al. The pocketome of G protein-coupled receptors reveals previously untargeted allosteric sites. Nature Communication (2022), DOI: 10.1038/s41467-022-29609-6