GPS für Proteine: Beobachtung von Zellrezeptoren in Aktion

Forscher der Universität Basel haben aufgeklärt, wie G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) im Detail funktionieren. Mit einer Methode, die dem Satelliten-GPS um die Erde ähnelt, konnten sie den Bewegungen des Rezeptors folgen und ihn in Aktion beobachten.

Die Ergebnisse der Untersuchungen wurden in der Fachzeitschrift „Science“ publiziert und könnten wertvolle Hinweise für das Design wirksamer Medikamente liefern.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind in der Zellmembran verankert und leiten Signale von außen ins Innere der Zelle weiter. Aufgrund ihrer enormen Vielfalt und ihrer wichtigen Rolle im Körper sind sie Angriffspunkt vieler Medikamente – angefangen bei Schmerzmitteln über Herzmedikamente bis hin zum Diabetesmittel Semaglutid. Etwa ein Drittel aller zugelassenen Arzneistoffe wirken über GPCRs.

Neue GPS-Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) zeigt Rezeptorfunktion

Trotz ihrer Bedeutung war lange unklar, wie diese Rezeptoren genau funktionieren. „Wir wussten kaum etwas darüber, auf welche Art und Weise GPCRs die Informationen ihrer Bindungspartner weiterleiten“, erklärt Dr. Fengjie Wu, SNF Ambizione Fellow am Biozentrum. „Wir haben eine neue NMR-Methode entwickelt, mit der wir wie mit einem GPS den Bewegungen des Rezeptors folgen können.“ Ein genaues Verständnis der Funktionsweise von GPCRs ist wichtig, um wirksamere Medikamente mit weniger Nebenwirkungen zu entwickeln.

Im Fokus der Arbeit stand der β1-Adrenozeptor. Dieser GPCR spielt eine zentrale Rolle im Herz-Kreislauf-System und ist daher Angriffspunkt von Betablockern. Diese Medikamente werden unter anderem zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt.

Dank ihrer innovativen GPS-NMR-Technologie konnten die Forscher die Position von etwa hundert atomaren Einheiten innerhalb des β1-Adrenozeptors exakt lokalisieren – ähnlich wie ein Satellit die Position von Autos bestimmt. Dies ermöglichte den Wissenschaftlern, die Bewegungen des Rezeptors während seiner Aktivierung nachzuvollziehen.

Dynamischer Rezeptor: Mehr als nur „An“ oder „Aus“

Die Ergebnisse zeigten, dass der Rezeptor nicht einfach nur zwischen „An“ und „Aus“ hin und her schaltet. Vielmehr befindet er sich in einem dynamischen Gleichgewicht zwischen inaktivem, teilweise und vollständig aktivem Zustand. Bindet der Wirkstoff Isoprenalin, verschiebt sich das Gleichgewicht sehr stark in Richtung aktivem Zustand. Betablocker hingegen fixieren den Rezeptor in seiner inaktiven Form. „Zum ersten Mal konnten wir sehen, wie der Rezeptor dynamisch zwischen den Zuständen wechselt“, so Wu. „Außerdem haben wir im Rezeptor einen Schalter entdeckt, der diese Übergänge steuert.“

Die Forscher haben auch herausgefunden, dass sich die Signalweiterleitung ins Zellinnere durch kleinste atomare Veränderungen im Rezeptor beeinflussen lässt. „Um wirklich zu verstehen, wie GPCRs funktionieren, müssen wir solche kleinen Störungen einführen und die daraus folgende Bewegung einzelner Atome beobachten. Das können wir nun“, erklärt Wu.

Orientierungshilfe für Arzneimittel-Entwicklung

Mit ihrer Arbeit schließen die Wissenschaftler nach eigenen Angaben die Lücke zwischen den bekannten statischen Strukturen von GPCRs und ihrer Funktion. Sie konnten bis ins kleinste Detail verfolgen, wie sich ein GPCR bewegt, wenn er aktiviert wird. „Nach zwanzig Jahren Forschung können wir nun endlich die atomaren Bewegungen des Rezeptors sehen“, sagt Prof. Dr. Stephan Grzesiek. Und Wu fügt hinzu: „Jetzt verstehen wir, wie die Bindung eines Wirkstoffs die Rezeptor-Funktion steuert. Dieses Wissen hilft dabei, Arzneistoffe mit einer gewünschten Wirkung rational zu entwickeln.“