Hauptregulator des Leberstoffwechsels während der Infektion identifiziert

Forscher des CeMM Forschungszentrums für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften haben einen Schlüsselmechanismus identifiziert, der erklärt, wie antivirale Immunantworten den Leberstoffwechsel umprogrammieren können. Die Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Entzündung und Leberstoffwechsel bei chronischer Virusinfektion zeigte, dass das antivirale Zytokin Typ I Interferon (IFN-I) ein Hauptregulator der Stoffwechselwege in Leberzellen ist.

Die Forscher konzentrierten sich insbesondere auf den Harnstoffzyklus, einen zentralen Stoffwechselweg, und stellten fest, dass dieser während einer Virusinfektion durch IFN-I gestört wird. Dies führte zu veränderten Konzentrationen von Metaboliten im Blut, was in weiterer Folge die antivirale Immunabwehr regulierte und den Gewebeschaden in der Leber reduzierte.

In vorangegangenen Studien konnte gezeigt werden, wie Zellen des Immunsystems ihren Metabolismus anpassen müssen, um Krankheitserreger oder Krebs effektiv zu bekämpfen. Darauf aufbauend untersuchten Andreas Bergthaler und seine Forschungsgruppe am CeMM diese immunmetabolischen Veränderungen während einer Infektion im gesamten Organismus. Dabei konzentrierten sich die Wissenschaftler insbesondere auf die Leber aufgrund ihrer zentralen Rolle bei der Kontrolle von Metaboliten im Blut und des systemischen Metabolismus.

Die komplexen beteiligten Prozesse haben die Forscher anhand des Lymphozytären-Choriomeningitis-Virus (LCMV) analysiert – ein Modellsystem für chronische Virusinfektion und Hepatitis. Die vorliegende Studie ist das Ergebnis einer interdisziplinären Zusammenarbeit mit Forscher der Medizinischen Universität Wien und der Veterinärmedizinischen Universität Wien, sowie der Medizinischen Hochschule Hannover, des Kantonsspitals St. Gallen und der Firma Bio-Cancer Treatment International Ltd (China). Die Studie verwendete systembiologische Methoden, um möglichst alle molekularen und metabolischen Veränderungen in der Leber während einer chronischen Infektion zu kartieren. Neben den erwarteten entzündlichen Veränderungen identifizierten die Wissenschaftler dabei überaschenderweise starke Veränderungen im Leberstoffwechsel. Sie konnten zeigen, dass viele zentrale Stoffwechselwege, darunter der Harnstoffzyklus, bei einer Infektion unterdrückt werden. Der Harnstoffkreislauf ist wesentlich, um toxisches Ammoniak aus dem Körper zu entfernen und Hirnschäden zu vermeiden. Erstaunlicherweise identifizierten die Forscher den antiviralen Zytokin-Signalweg von Typ-I-Interferonen (IFN-I) als Regulator des Harnstoffzyklus. Dies führte zu veränderten Konzentrationen der Metabolite Arginin und Ornithin im Blut.

„Ein Schlüsselexperiment war für uns, dass wir, nachdem wir den Rezeptor für IFN-I auf der Oberfläche von Hepatozyten entfernt haben, diese metabolischen Veränderungen nicht mehr sahen“, sagt Alexander Lercher, Erstautor der Studie und Doktorand im Labor von CeMM-Forschungsgruppenleiter Andreas Bergthaler. Es zeigte sich, dass die systemischen Veränderungen von Arginin und Ornithin die antiviralen CD8-T-Zellen inhibieren und dadurch Leberschäden reduzieren.

Eine der wichtigsten Entdeckungen dieser Studie war die Rolle von IFN-I- als wichtiger Regulator von Stoffwechselprozessen in Hepatozyten nach Infektion. „Wir waren wirklich überrascht, dass ein antivirales Molekül so wichtige biologische Prozesse wie den Harnstoffzyklus während einer Infektion beeinflusst“, sagt Michael Trauner, Co-Autor der Studie und Leiter der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie an der Medizinischen Universität Wien. Die Ergebnisse werfen ein neues Licht darauf, wie sich das körpereigene Immunsystem entwickelt hat, um den Leberstoffwechsel so zu regulieren, dass er die Reaktionen der CD8-T-Zellen steuert und gleichzeitig die Schädigung des Kollateralgewebes während der Infektion verringert. Bergthaler: „Die Studie leistet einen wichtigen Beitrag auf dem Gebiet des systemischen Immunstoffwechsels. Sie zeigt aber auch die zentrale Rolle der Leber für unser Immunsystem und wie Organe des Körpers über Metaboliten kommunizieren.“ In der Zukunft könnten solche Erkenntnisse therapeutisch genutzt werden, um in die Regulation von Stoffwechselprozessen einzugreifen und gezielt die Funktion von CD8-T-Zellen in verschiedenen Krankheiten wie Infektionen, Krebs und Autoimmunität zu programmieren.