Hautkrebs: Wer profitiert von einer Immuntherapie?

Anhand der Makrophagen lässt sich besser vorhersagen, ob ein Melanompatient auf eine Immuntherapie ansprechen wird. Dies fand ein Team von Forschenden aus dem Vereinigten Königreich und den USA heraus.

Die Immuntherapie ist eine wirksame Behandlung für eine Reihe von Krebsarten, einschließlich Haut- und Nierenkrebs, aber leider spricht nur etwa die Hälfte der Patienten auf diese Art von Behandlung an. Daher ist die Auswahl der besten Behandlung oft ein Prozess, bei dem Versuch und Irrtum walten, so dass Patienten, die nicht darauf ansprechen, unter den Nebenwirkungen leiden, während ihr Krebs unbehandelt bleibt und sich ihr Zustand möglicherweise verschlimmert.

Jetzt haben Forschende der Universitäten Bath (UK) und Stanford (USA) neue Biomarker untersucht, die Melanompatienten identifizieren könnten, die eher auf eine Immuntherapie namens T-VEC (Talimogen laherparepvec) ansprechen.

T-VEC ist ein modifiziertes onkolytisches Virus, das direkt in das Melanom injiziert wird, um eine Immunreaktion zu stimulieren. Es wurde bereits bei fortgeschrittenen Melanomen eingesetzt, doch diese Studie war die erste, die sein Potenzial für die Behandlung von Hochrisiko-Melanompatienten im Stadium II untersuchte.

Bisher ging man davon aus, dass T-VEC durch die Aktivierung von T-Zellen wirkt, wodurch diese die Krebszellen angreifen und das Melanom schrumpfen. Das Team fand jedoch heraus, dass die vor und nach der Behandlung vorhandenen T-Zell-Populationen nicht mit dem Ansprechen auf die Behandlung zusammenhingen. Stattdessen stellten sie fest, dass Veränderungen in den Makrophagen damit korrelierten, welche Patienten auf die Behandlung ansprachen und welche nicht.

Darüber hinaus wurden in früheren Forschungsarbeiten die Mengen von Proteinindikatoren wie PD-L1 und die an T-Zellen beteiligten Gene überwacht, um zu beurteilen, ob eine Immuntherapie wirksam ist. Die jüngste Studie zeigt jedoch, dass diese Techniken nicht genau vorhersagen, welche Patienten auf die Behandlung ansprechen werden.

Messung der Aktivierung, nicht nur der Menge

In ihrer Studie verwendeten die Forschenden eine iFRET-Methode, die die Proteinaktivierung überwacht, anstatt einfach nur die Menge des vorhandenen Proteins zu messen. Sie fanden heraus, dass die Anwesenheit von T-Zellen vor und nach der Behandlung keine konsistenten Trends zur viralen Stimulation oder zur Tumorreaktion zeigte, aber es gab eine starke Infiltration von Makrophagen nach der Behandlung bei den ansprechenden Patienten, die mit einer sehr hohen Aktivierung von Immun-Checkpoint-Regulatoren verbunden war -–Proteine, die zur Regulierung des Immunsystems beitragen, damit das Immunsystem keine gesunden Zellen angreift.

Die Forschenden werden die Ergebnisse nutzen, um klinisch prädiktive Tests zu entwickeln, die zeigen, welche Patienten auf die Therapie ansprechen werden, und die es den Ärzten ermöglichen, eine maßgeschneiderte Behandlung zu entwickeln, die Zeit spart und die Nebenwirkungen für den Patienten reduziert und den Einsatz kostspieliger Behandlungen, die nicht wirken, verringert.

Prof. Banafshé Larijani, Fachbereich Biowissenschaften und Direktorin des Zentrums für therapeutische Innovation an der Universität Bath, war Mitleiterin der Studie. Sie sagte: „Wir wissen, dass Menschen sehr unterschiedlich auf eine Immuntherapie ansprechen – in einigen Fällen schrumpfen die Tumore, in anderen überleben die Patienten leider nicht.“

Die Ergebnisse würden zeigen, dass es nicht ausreiche, nur die T-Zell-Aktivität zu betrachten, sondern dass es unerlässlich sei, das gesamte Umfeld der Immunantwort im Detail zu betrachten, um vorherzusagen, wie ein Patient auf verschiedene Behandlungen ansprechen werde. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass wir bei Patienten, die nicht ansprechen, diese Makrophagen ins Visier nehmen sollten, um die Immunumgebung des Tumors umzuprogrammieren.“

„Wir hoffen, dass unsere Forschungsergebnisse es Klinikern ermöglichen werden, wichtige Entscheidungen darüber zu treffen, für welche Patienten eine Operation oder eine Immun-Checkpoint-Blockade durch eine Immuntherapie besser geeignet ist.“

Dr. Amanda Kirane, von der Stanford University School of Medicine, die den klinischen Teil der Studie leitete, sagte: „Diese Studie ist sehr aufschlussreich, da sie einen Zusammenhang zwischen bereits vorhandenen angeborenen Immunfunktionen und der Fähigkeit, auf immunstimulierende Medikamente zu reagieren, herstellt.“

Sie stützte auch die sich abzeichnenden Hinweise darauf, dass es biologische Unterschiede zwischen Patienten gebe, die eher auf diese Art von Immuntherapie – onkolytische Viren – anspreche als auf andere Arten, die auf Immun-Checkpoint-Regulatoren abzielen. „Und schließlich erweitert sie den Zusammenhang zwischen der Messung von PD-L1-Proteinwerten als klinischem Biomarker und der Proteinaktivität im Tumor um einen neuen und wichtigen Aspekt.“

Die zusätzlichen Informationen der iFRET-basierten Messungen der Immunaktivität könnten laut Kirane das entscheidende fehlende Glied in der Kette der Gründe sein, warum die derzeitigen Biomarker keinen brauchbaren Test zur Unterstützung der Patienten bei der Behandlungsentscheidung liefern.

Als Nächstes will das Team alle Zellen charakterisieren, die an der Interaktion der Immun-Checkpoints beteiligt sind, was die Stratifizierung der Patienten und damit die Anpassung der personalisierten Medizin weiter verbessern soll.