Herz-Kreislauf-Erkrankung: Autoantikörper gegen CXCR3 als neuer Risikofaktor

Chronische Entzündungen und Autoimmunität tragen zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei. Der Chemokinrezeptor 3 (CXCR3) ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor mit einer Schlüsselrolle bei Atherosklerose. Vor einiger Zeit wurden Autoantikörper (aAbs) gegen CXCR3 identifiziert, die jüngst von einer deutschen Arbeitsgruppe um Felix Müller und Philipp Wild von der Universitätsmedizin Mainz mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, Endorganschäden des Herz-Kreislauf-Systems sowie einer erhöhten Sterblichkeit in Verbindung gebracht werden konnten.

Die Forschungsgruppe schloss in ihre Erhebung Teilnehmer der Gutenberg-Gesundheitsstudie ein – einer großangelegten repräsentativen Bevölkerungsstudie in der Rhein-Main-Region. Die Probanden waren umfassend klinisch phänotypisiert. Nach Ausschluss von Personen mit Autoimmunkrankheiten, immunmodulatorischen Medikamenten, akuten Infektionen und einer Krebsvorgeschichte quantifizierten Müller und Kollegen bei 4195 Personen (48% weiblich, Durchschnittsalter 55,5 ±11 Jahre) die Anti-CXCR3-aAbs mit einem kommerziell erhältlichen Enzymimmunoassay.

Anhand von Regressionsanalysen ermittelten sie Einflussfaktoren von Anti-CXCR3-aAbs und deren Relevanz für das klinische Ergebnis (d.h. Gesamtmortalität, Herztod, Herzinsuffizienz [HF] und schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse [MACE], bestehend aus Koronarer Herzkrankheit, Myokardinfarkt und Herztod).

Unabhängig von Alter, Geschlecht, Nierenfunktion und traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren führten steigende Konzentrationen von Anti-CXCR3-aAbs demnach zu einer höheren Intima-Media-Dicke, linksventrikulären Masse und NTproBNP. Bereinigt um Alter und Geschlecht sagten Anti-CXCR3-aAbs >75. Perzentil die Gesamtmortalität voraus (HR 1,25; 95%-KI 1,02–1,52; p=0,029), angetrieben durch eine erhöhte kardiale Mortalität (HR 2,51; 95%-KI 1,21–5,22; p=0,014).

Ein Trend zu einem höheren Risiko für MACE (HR 1,42; 95%-KI 1,0–2,0; p=0,05) sowie ein erhöhtes Risiko für HF (HR/Standardabweichung Anstieg der Anti-CXCR3-aAbs: 1,26; 95%-KI 1,02–1,56; p=0,03) könnten den Forschern zufolge zu dieser Beobachtung beitragen. Gezielte Proteomik ergab eine molekulare Signatur von Anti-CXCR3-aAbs, die die Aktivierung von Immunzellen und Zytokin-Zytokin-Rezeptor-Interaktionen widerspiegelt, welche mit einer laufenden TH1-Antwort verbunden sind.

Schließlich nahmen die Forscher eine präklinische Validierung ihrer Ergebnisse vor, indem sie eine Immunisierung mit CXCR3 und einen passiven Transfer von aAbs in ApoE(-/-)-Mäusen durchführten. Gegen CXCR3 immunisierte Mäuse wiesen im Vergleich zu nichtimmunisierten Kontrollen vermehrt Anti-CXCR3-aAbs und eine höhere Atherosklerosebelastung auf, was mit den Konzentrationen von Anti-CXCR3-aAbs im passiven Transfermodell korrelierte.

Fazit
Autoantikörper (aAbs) gegen CXCR3 stehen in Zusammenhang mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, Endorganschäden des Herz-Kreislauf-Systems sowie einer erhöhten Sterblichkeit. (ah)

Autoren: Müller FS et al.
Korrespondenz: Philipp S. Wild; [email protected]
Studie: Autoantibodies against the chemokine receptor 3 predict cardio­vascular risk
Quelle: Eur Heart J 2023;44(47):4935–4949.
Web: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad666