Herz-Organoide simulieren eine durch Schwangerschafts-Diabetes verursachte angeborene Herzkrankheit

Ein fortschrittliches Organoid-System des menschlichen Herzens kann die embryonale Herzentwicklung unter Schwangerschafts-Diabetes ähnlichen Bedingungen modellieren. Das berichten Forscher in der Fachzeitschrift „Stem Cell Reports“.

Der begrenzte Zugang zu menschlichem Gewebe für die Erforschung von Krankheiten im Frühstadium hat zu einer übermäßigen Abhängigkeit von Tiermodellen geführt. Es bleibt jedoch unklar, inwieweit Nagetiermodelle die beim Menschen vorhandenen Anomalien rekapitulieren, angesichts der kritischen Artenunterschiede in der Herzgröße, Herzphysiologie, Elektrophysiologie und Bioenergetik. Darüber hinaus basieren Nagetiermodelle und viele In-vitro-Zellmodelle auf aggressiven diabetischen Erkrankungen, was zu übertriebenen Merkmalen führt, die möglicherweise nicht klinisch relevant sind.

„Fortschritte in der Biotechnologie und im Bioingenieurwesen ermöglichen die Herstellung menschlicher Miniorgane in vitro“, kommentiert der leitende Studienautor Aitor Aguirre von Michigan State Universität, USA. „Mit diesen Mini-Organen lassen sich menschliche Krankheiten derzeit viel besser verstehen, ohne die Nachteile von Tiermodellen“, fügt er hinzu. „Die eingesetzte neue stammzellbasierte Organoid-Technologie wird physiologisch relevante Studien am Menschen ermöglichen und es uns ermöglichen, Tiermodelle zu umgehen und mehr Informationen über relevante Krankheitsmechanismen zu erhalten, was die Entdeckung von Arzneimitteln und die medizinische Übersetzung beschleunigt“, so Aitor weiter.

In der neuen Studie verwendeten Aguirre und sein Team ein fortschrittliches Herz-Organoidmodell, das aus menschlichen pluripotenten Stammzellen gewonnen wurde. Dieses Modell rekapituliert die Entwicklung des menschlichen Herzens während des ersten Trimesters, einschließlich kritischer Schritte wie Kammerbildung, Vaskularisierung, Organisation des Herzgewebes und relevanter Herzzelltypen. Um die Auswirkungen von prägestationalem Diabetes gezielt zu modellieren, veränderten die Forscher die Kulturbedingungen, um die gemeldeten physiologischen Glukose- und Insulinspiegel der Patienten genau widerzuspiegeln.

Die daraus resultierenden Schwangerschafts-Diabetes-Herzorganoide (PGDHOs) wiesen Merkmale auf, die in früheren Studien an Mäusen und Menschen beobachtet wurden. Beispielsweise waren die Organoide des menschlichen Herzens von Diabetikern größer, was auf Anzeichen einer Hypertrophie hindeutet. Diese Beobachtung wurde durch die Untersuchung der Kardiomyozyten-Größe bestätigt. Die PGDHOs zeigten auch Arrhythmien und eine Verringerung der Schlagfrequenz, was bei neugeborenen Ratten von diabetischen Müttern beobachtet wurde. Darüber hinaus ergab die transkriptomische Einzelzellanalyse von PGDHOs eine Verringerung der Kardio-Myozytenzahl, eine signifikante Gewebeausdehnung an der Außenfläche des Herzens und das Fehlen eines gut entwickelten Gefäßsystems in frühen Entwicklungsstadien.

Die PGDHOs zeigten auch eine erhöhte Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), was einen erhöhten oxidativen Stress und eine mitochondriale Schwellung aufzeigte. Ein erheblicher Teil der ROS war im endoplasmatischen Retikulum (ER) lokalisiert und könnte dessen Funktion beeinträchtigen, was zu ER-Stress führt. Darüber hinaus zeigten die PGDHOs ein deutliches Ungleichgewicht bei sehr langkettigen Fettsäuren, insbesondere bei mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren, die größtenteils im ER synthetisiert werden. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse auf ein großes ER-induziertes Lipid-Ungleichgewicht bei PGDHOs hin. Dieses Ungleichgewicht hängt mit dem Abbau von Fettsäure-Desaturase 2 (FADS2) durch den IRE1-abhängigen mRNA-Zerfallsweg (RIDD) zusammen, der mit mehreren anderen Herzerkrankungen in Verbindung gebracht wird.

Um die Auswirkungen von ER-Stress zu beheben, testeten die Forscher mehrere potenziell therapeutische Verbindungen auf PGDHOs. Eine Mischung aus Omega-3-Fettsäuren verbesserte die diabetischen Symptome, während sie auf das Inositol-benötigende Enzym 1 (IRE1) abzielte und die Hypertrophie der Kardiomyozyten reduzierte. Alle Verbindungen stellten auch die FADS2-Werte wieder her.

„Den Organoiden fehlen noch einige Merkmale, die wichtig sein könnten, wie etwa die äußere Vaskularisierung und der Ausflusstrakt sowie eine bessere Kammerbildung, sodass uns möglicherweise immer noch wichtige Aspekte angeborener Herzfehler und diabetischer Kardiomyopathie fehlen“, betont Aguirre abschließend.