Hochaggressive Hirntumoren: Projekt zur Entwicklung einer neuartigen Gentherapie mit rund einer Million Euro gefördert

Ein Konsortium der Onkologischen Spitzenzentren (Comprehensive Cancer Center) in Dresden, Frankfurt-Marburg und Leipzig/Jena entwickelt eine neuartige Gentherapie zur Behandlung von Glioblastomen.

Ziel ist es, gleichzeitig ein Tumor-unterdrückendes Gen (p53) in die Krebszellen einzuschleusen und Mechanismen zu unterbinden, welche die Genfunktion blockieren können. Hierfür entwickeln die Wissenschaftler unter anderem ein neues Nanopartikel-Transportsystem.

Das von Forschenden der Hochschulmedizin Dresden und am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) geleitete Projekt „NANO-REPLACE“ wird von der Deutschen Krebshilfe mit rund einer Million Euro gefördert.

Charakteristisch für Glioblastome ist ein Verlust der Funktion des tumorunterdrückenden Proteins p53, häufig verbunden mit Mutationen im p53-Gen, das den Bauplan für das Protein enthält. p53 kann so die unkontrollierte Teilung geschädigter Zellen nicht mehr unterdrücken. Die gentherapeutische Einschleusung des nicht-mutierten p53-Gens (Wildtyp) gilt als vielversprechende Therapieoption. Allerdings ist seit längerem bekannt, dass die in den Krebszellen vorhandene mutierte Genvariante das intakte Gen über verschiedene Mechanismen blockieren kann. „Wir verfolgen daher in einem neuartigen gentherapeutischen Ansatz das Ziel, gleichzeitig das Wildtyp-Gen einzuschleusen und das mutierte Gen und weitere molekulare Ziele zu blockieren. Dies soll letztendlich zum Absterben der Glioblastomzellen führen und das Fortschreiten der Tumorerkrankung hemmen“, sagt Prof. Achim Temme, Leiter der Neurochirurgischen Forschung der Hochschulmedizin Dresden.

„Die therapeutischen Möglichkeiten für Glioblastom-Patientinnen und -Patienten zu verbessern, ist uns ein wichtiges Anliegen. Wir freuen uns, dass drei der von uns geförderten Comprehensive Cancer Center ihre Kompetenzen zur Entwicklung einer vielversprechenden Gentherapie bündeln“, sagt Gerd Nettekoven, Vorstandsvorsitzender der Deutschen Krebshilfe. „Dieses wichtige Forschungsprojekt unterstützen wir im Rahmen eines gezielten Programmes, das das Ziel hat, Innovationen für die Krebsmedizin zu entwickeln und die klinische und translationale Krebsforschung voranzubringen. Neue Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung sollen durch unsere Förderinitiative so schnell wie möglich den Patienten zugutekommen.“

Zur Blockade des in den Tumorzellen vorhandenen mutierten Gens nutzen die Forschenden einen speziellen Mechanismus zur Gen-Stilllegung, die RNA-Interferenz (RNAi). Hierbei wird durch eine Bindung von kurzen Ribonukleinsäure (RNA)-Stücken, siRNAs, an die Erbgut übertragende messenger-RNA (mRNA) deren Ablesung in ein Protein verhindert. Für die simultane Einschleusung eines für die Herstellung des funktionsfähigen Proteins optimierten (Codon-optimierten) Wildtyp-p53-Gens und der für die RNA-Interferenz nötigen RNA-Oligonukleotide (siRNAs) entwickeln die Forschenden ein neues, nichtvirales Nanopartikel-Transportsystem.

„Oftmals werden Viren als Genfähren eingesetzt, die jedoch neue Mutationen und andere Nebenwirkungen auslösen können und technische Limitationen haben. Wir setzen hingegen auf nichtvirale, biologisch gut verträgliche Trägermoleküle. Diese bilden Nanopartikel, mit denen sich Gen und RNA gleichzeitig in die Tumorzelle einschleusen lassen und die darüber hinaus Gewebe durchdringen können“, betont Prof. Achim Aigner, Leiter der Selbständigen Abteilung für Klinische Pharmakologie im Rudolf-Boehm-Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Leipzig. „Künftig könnte bei der Operation des Glioblastoms ein Zugang gelegt werden, durch den dann die Gentherapie direkt am Ort des Tumorwachstums appliziert wird“, erklärt Temme.

Neben der Entwicklung des Transport-Systems liegt ein wichtiger Fokus des Forschungsprojekts „NANO-REPLACE“ darin, die Effekte der neuartigen Gentherapie umfassend im Labor zu analysieren. Die Wissenschaftler arbeiten hierzu mit Kulturen und Mini-Tumoren aus patienteneigenen Tumorzellen ebenso wie mit tumortragenden Mäusen. „Die Anwendung dieser Trägermoleküle testen wir in Kombination mit einer Blockade weiterer Zielproteine des Glioblastoms, welche die Selbstverdauung zellulärer Bestandteile, die sogenannte Autophagie, regeln. Diese Blockade soll verhindern, dass Tumorzellen dem p53-induzierten Zelltod auf anderem Wege entkommen”, erklärt Prof. Donat Kögel, Gruppenleiter Experimentelle Neurochirurgie in der Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Frankfurt.

Außer dem NANO-REPLACE-Projekt war in der 9. Ausschreibung des Förderschwerpunkts „Translationale Onkologie“ der Deutschen Krebshilfe noch ein weiteres standortübergreifendes Projekt unter Dresdner Federführung erfolgreich, das den Einsatz künstlicher Intelligenz für Diagnose, Prognose und Therapievorhersage bei Darmkrebs untersucht. „Wir freuen uns, dass unter Dresdner Leitung und durch die Förderung der Deutschen Krebshilfe wichtige Impulse ausgehen, um die Therapie und Diagnostik für Krebspatientinnen und -patienten weiter zu verbessern“, sagt Prof. Michael Albrecht, Medizinischer Vorstand des Universitätsklinikums Dresden.

Fakten zum Projekt:
• Projektlaufzeit: 1. April 2023 bis 31. März 2026 (drei Jahre)
• Konsortialpartner sind das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC), das Universitäre Centrum für Tumorerkrankungen (UCT) Frankfurt-Marburg und das Mitteldeutsche Krebszentrum (CCCG) Leipzig/Jena.
• Das Projekt NANO-REPLACE („Genetische p53mut – Wildtyp-Substitution: Entwicklung einer dualen Nanopartikel-basierten Oligonukleotid-Therapie des Glioblastoms“) wird mit 955.015 Euro durch die Deutsche Krebshilfe gefördert.