Hoxd13 treibt Angiogenese und Immunflucht beim Melanom an

US‑amerikanische Forschende identifizierten Hoxd13 als Treiber des Melanomwachstums. Zugleich stärkt es die Fähigkeit von Tumoren, der Attacke durch das Immunsystem zu entgehen.

Der homeobox-haltige Transkriptionsfaktor Hoxd13 ist essenziell für das Wachstum von Blutgefäßen, die Melanomzellen mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Dies ist das Ergebnis einer Studie, die unter der Leitung von Forschenden der NYU Langone Health und des Perlmutter Cancer Center, New York (USA), durchgeführt wurde. Die in „Cancer Discovery“ veröffentlichte Studie ergab, dass Hoxd13 weitere angiogene Signalwege aktiviert, die die Blutversorgung des Tumors erhöhen, darunter solche mit Beteiligung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), von Semaphorin‑3A (SEMA3A) und CD73. Die Hemmung der Hoxd13-Aktivität führte zu einer Regression der Tumoren.

Für die Studie analysierten die Forschenden Tumorgewebe von über 200 Melanom-Patienten aus den USA, Brasilien und Mexiko, um zu bestimmen, welche Signalwege verstärkt oder supprimiert waren. Hoxd13 gehörte zu den Transkriptionsfaktoren, die dabei besonders auffielen.

Hoxd13-Hemmung stärkt T-Zell-Infiltration

Die Forschenden stellten fest, dass die Spiegel zirkulierender zytotoxischer T‑Zellen, die Krebszellen als abnormal erkennen und abtöten, bei Melanom-Patienten mit hoher Hoxd13-Aktivität niedriger waren als bei Personen ohne Melanom oder ohne überaktive Hoxd13-Expression. Außerdem war die Infiltration solcher T‑Zellen in das Tumorgewebe bei Melanom-Patienten mit erhöhter Hoxd13-Expression deutlich reduziert, was auf ausgeprägte Immunfluchtmechanismen hinweist.

Darüber hinaus zeigte die Studie, dass Hoxd13 das Tumormikromilieu so umgestaltet, dass es für die Immunfunktion ungünstig ist. Dies geschieht durch die Hochregulation von CD73 (Ecto‑5’-Nukleotidase), einem Enzym, das extrazelluläres Adenosin generiert. Adenosin wirkt als „Schutzschild“ für den Tumor, indem es T‑Zellen funktionell bremst und ihr Eindringen in das Tumorgewebe verhindert. Wurde Hoxd13 experimentell ausgeschaltet, nahm die T‑Zell-Infiltration in die Tumoren signifikant zu.

„Diese Daten stützen die kombinierte Blockade angiogener und Adenosinrezeptor-vermittelter Signalwege als vielversprechenden neuen Therapieansatz für Hoxd13-getriebene Melanome“, sagt Studienleiterin Prof. Eva Hernando‑Monge.

Weitere klinische Studien

Hernando‑Monge weist darauf hin, dass bereits klinische Studien laufen, in denen Sicherheit, Dosistoleranz und Wirksamkeit von VEGF‑Rezeptor‑Inhibitoren und Adenosinrezeptor‑Inhibitoren bei Melanomen und anderen malignen Tumoren untersucht werden. In einigen dieser Studien werden diese Wirkstoffe in Kombination mit anderen Immuntherapien, insbesondere Immuncheckpoint-Inhibitoren, eingesetzt.

Sollten sich diese Ansätze als erfolgreich erweisen, plant ihr Team die Initiierung klinischer Studien, in denen eine Kombination aus VEGF‑ und Adenosinrezeptor‑Inhibitoren gezielt bei Patienten mit Melanomen geprüft wird, deren Tumoren eine erhöhte Hoxd13-Expression aufweisen.

Zudem beabsichtigt Hernando‑Monge zu untersuchen, ob VEGF‑ und Adenosin-abhängige Signalwege auch bei anderen Tumorentitäten mit Hoxd13-Überexpression – darunter bestimmte Glioblastome, Sarkome und Osteosarkome – als therapeutische Zielstrukturen infrage kommen. (ins)