Hunger: Wie Peptidhormone mit ihren Rezeptoren wechselwirken

Rezeptoren leiten Botschaften von außen ins Zellinnere. Einer davon ist der Rezeptor, der das Neuropeptid Y erkennt. Dieses Hormon übermittelt unter anderem die Nachricht “Hunger” und leitet im Gehirn über den Y1-Rezeptor Vorgänge ein, die zu einer vermehrten Nahrungsaufnahme führen. Ein Team von Wissenschaftlern der Universitäten Leipzig, Nashville und Regensburg, sowie der Chinese Academy of Science in Shanghai konnte nun erstmals aufklären, wie Agonisten (Verbindungen, welche die Botschaft weiterleiten) und Antagonisten (Hemmstoffe, die den Rezeptor blockieren) an diesen Rezeptor binden.

Neben seiner Bedeutung für die Gewichtskontrolle könnte das Neuropeptid in der Brusttumortherapie eingesetzt werden, da der Rezeptor Y1 spezifisch in Brusttumoren ausgebildet wird. Die Forscher haben ihre neuen Erkenntnisse jetzt in dem renommierten Fachjournal “Nature” publiziert.

Die Gruppen um die Forscher Prof. Dr. Daniel Huster und Prof. Dr. Annette Beck-Sickinger von der Universität Leipzig haben alle biochemischen Studien sowie die Kernspinresonanz-Untersuchungen durchgeführt, die die Hormonbindung aufklärten. Die Kristallstruktur des Rezeptors wurde in Shanghai mit einem in Regensburg entwickelten Rezeptorblocker gelöst. Prof. Jens Meiler und sein Team von der Vanderbilt Universität in Nashville schließlich fügten aus den experimentellen Daten über Struktur und Funktion des Rezeptors ein schlüssiges Modell zusammen.

Beck-Sickinger, die neben Beili Wu von Chinese Academy of Science Korrespondenzautorin des Artikels ist, sieht diese Arbeit als Meilenstein im Verständnis, wie Peptidhormone mit ihren Rezeptoren wechselwirken. “Diese transnationale Zusammenarbeit zeigt, dass wesentliche Fragestellungen nur gemeinsam auf höchstem Niveau erarbeitet werden können und Forschung in dieser Dimension über alle Grenzen erfolgen muss”, sagt sie.

Die chinesische Forscherin Wu legte mit der Kristallstruktur des Rezeptor-gebundenen Inhibitors den Grundstein für das Projekt. Durch künstlich hergestellte Rezeptorvarianten konnten Beck-Sickinger und ihr Team diese Wechselwirkungen bestätigen und verfeinern. Den Forschern um Daniel Huster gelang es, die Hormonbindung durch Kernspinresonanz-Untersuchungen aufzuklären. Die seit langem ungeklärte Frage der Bindung des flexiblen aber essentiellen Ende des Peptides konnte durch eine licht-gesteuerte chemische Verknüpfung und anschließende Bestimmung der Größe von Bruchstücken von der Gruppe Beck-Sickinger aufgeklärt und im Modell integriert werden. Damit konnte erstmals die Bindung des Peptidhormons vollständig charakterisiert werden.

Sowohl bei der Entwicklung neuer Strategien zur Bekämpfung von krankhaftem Übergewicht, als auch in der Tumortherapie und Diagnostik eröffnen sich dadurch neuartige Ansätze und Behandlungsmöglichkeiten. Diese neuen Erkenntnisse tragen auch dazu bei, das Wissen über die Dynamik dieser Klasse von Rezeptoren zu erweitern. “Wir kennen mehr als 100 Peptidhormone, die über diese Klasse von Rezeptoren wirken. Unsere Erkenntnisse sind somit erst der Beginn eines großen Gebietes”, erläutert Beck-Sickinger.

Publikation:Yang Z et al. Structural basis of ligand binding modes at the neuropeptide Y Y1 receptor. Nature 2018;556:520–524; doi:10.1038/s41586-018-0046-x https://www.nature.com/articles/s41586-018-0046-x