Hyperaktives Immunsystem-Gen verursacht schizophrenieähnliches Verhalten bei Mäusen

Eine übermäßige Aktivität des Komplementsystem-Gens C4, das zuvor mit Schizophrenie in Verbindung gebracht wurde, führt bei Mäusen zu neuronalen und verhaltensbezogenen Merkmalen der Erkrankung, wie eine Studie von Ashley Comer und Alberto Cruz-Martín von der Universität Boston und Kollegen zeigt.

Genetische Varianten, die die Aktivität des C4-Gens, das einen Teil der Komplement-Kaskade des Immunsystems kodiert, erhöhen, wurden bereits in genomweiten Assoziationsstudien als Risikomarker für Schizophrenie nachgewiesen. Der Mechanismus, durch den solche Varianten zur Entstehung von Schizophrenie beitragen könnten, war jedoch nicht klar, da C4 bisher nicht experimentell überexprimiert werden konnte.

Für die normale Gehirnentwicklung ist bekannt, dass das Komplement an neuronalen Synapsen haftet und Mikrogliazellen anlockt, die synaptisches Material beseitigen, was als “synaptisches Pruning” bezeichnet wird. Wird dieser Prozess falsch reguliert, kann es zu einer abnormalen Konnektivität im Gehirn kommen.

Der Verlust von Synapsen im präfrontalen Kortex ist ein Kennzeichen der Schizophrenie, was die Autoren zu der Frage veranlasste, ob ein überaktives C4-Gen durch eine Fehlregulation des komplementär vermittelten synaptischen Prunings zur Entwicklung der Schizophrenie beitragen könnte. Als sie C4 im präfrontalen Kortex der Maus überexprimierten, fanden die Wissenschaftler einen Anstieg des mikroglialen Prunings, eine verringerte funktionelle Konnektivität zwischen Neuronen und veränderte Eigenschaften der neuronalen Membranen.

Die Schizophrenie ist durch Defizite in der sozialen Kognition und in den sozialen Interaktionen gekennzeichnet – Symptome, die der Entwicklung einer Psychose oft vorausgehen. Die Autoren fanden heraus, dass juvenile Mäuse mit zu viel Komplement-C4 weniger Zeit mit der Suche nach ihrer Mutter verbrachten als Kontrollmäuse und dass adulte Tiere weniger Zeit mit Interaktionen mit neuen Käfigkameraden verbrachten als Kontrollmäusen.

Insgesamt deuteten diese Ergebnisse darauf hin, dass die gefundene genetische Assoziation zwischen erhöhter C4-Aktivität und Schizophrenie zumindest teilweise auf eine übermäßige Zunahme des synaptischen Prunings während der Gehirnentwicklung zurückzuführen sein könnte, erklärten die Forscher. “Dieses kritische Entwicklungsfenster könnte eine Gelegenheit bieten, den Entwicklungspfad der Schizophrenie zu verändern”, sagte der leitende Forscher Cruz-Martín. Zwar gebe es derzeit nur wenige zugelassene Medikamente, die das Komplementsystem blockieren können, aber es sei ein Bereich intensiver pharmazeutischer Forschung, und ihre Erkenntnisse könnten das Interesse an diesem Ansatz wahrscheinlich noch weiter anregen, glauben die Forscher.

Originalpublikation:
Comer AL et al.: Increased expression of schizophrenia-associated gene C4 leads to hypoconnectivity of prefrontal cortex and reduced social interaction. PLoS Biol 2020;18(1):e3000604.