“Hypermutierte” Gliome entkommen Chemo- und Immuntherapie

Krebserkrankungen, bei viele Mutationen aufweisen, reagieren häufig positiv auf Immun-Checkpoint-Hemmer. Eine neue Studie zeigt jedoch nun, dass Gliome im Allgemeinen nicht auf diese Medikamente ansprechen, selbst wenn die Tumorzellen „hypermutiert“ sind. Das heißt, sie zeichnen sich durch Tausende von Mutationen aus, die bei anderen Krebsarten das Immunsystem in Angriffsmodus versetzen.

Eine Analyse von mehr als 10.000 Gliomen und klinischen Outcomes, über die Wissenschaftler aus Boston (USA) und Paris (Frankreich) in der Zeitschrift „Nature“ berichten, hat ergeben, dass Gliompatienten, deren Tumoren hypermutiert waren, tatsächlich keinen signifikanten Nutzen von einer Immun-Checkpoint-Blockade hatten. Dieser Befund kam für die Studienautoren etwas unerwartet, da in der Vergangenheit gezeigt worden war, dass Immun-Checkpoint-Blocker bei anderen Krebsarten – wie dem Melanom, Darmkrebs oder Endometriumkarzinomen – häufig wirksam sind, wenn die Zellen defekte DNA-Reparaturmechanismen aufweisen und hypermutiert sind.

Die Ergebnisse der nun veröffentlichten Studie sind laut ihren Autoren ein weiterer Beweis für die Herausforderungen, die maligne Hirntumoren mit sich bringen, die zunächst zwar operativ behandelt werden, jedoch in ihrer Gesamtheit schwer zu entfernen sind. Dies macht dann eine systemische Bestrahlung und Chemotherapie erforderlich.

Die Immuntherapie, die in den vergangenen Jahren zu einem wichtigen Instrument in der Krebsbehandlung geworden ist, hat bei Hirntumoren noch keinen großen Nutzen gezeigt. „Es scheint, dass bei Gliomen Hunderte oder Tausende von DNA-Mutationen auftreten können und das Immunsystem immer noch unterdrückt ist und Krebszellen letztendlich nicht als abnormal erkennen kann“, erklärt Dr. Mehdi Touat, Neuroonkologe im Hôpital Universitaire Pitié Salpêtrière, einer der Autoren der Studie.

Dr. Keith Ligon vom Dana-Farber Cancer Institute, dem Brigham and Women’s Hospital und dem Broad Institute ist Co-Senior-Autor der Studie.

Die Ergebnisse legen auch nahe, dass die Qualität von Mutationen, nicht nur ihre absolute Anzahl, wichtig sein kann, um vorherzusagen, wer von Immun-Checkpoint-Therapien profitieren wird. „Unsere Daten zeigen, dass das Fehlen einer Immunantwort bei Gliomen wahrscheinlich auf mehrere komplexe Aspekte der Immunsuppression im Gehirn zurückzuführen ist, die einer weiteren Charakterisierung bedürfen“, schreiben die Autoren. „Ansätze, die die Infiltration der Tumor-Mikroumgebung durch zytotoxische Lymphozyten erhöhen, sind wahrscheinlich erforderlich, um die Immuntherapie-Reaktion bei Gliomen zu verbessern.“

Laut Ligon zeigte die Studie auch, wie die Behandlung mit dem Medikament Temozolomid – der Standardchemotherapie für Gliome – dazu führen kann, dass die Tumoren hypermutieren und gegen eine weitere Behandlung resistent werden. Temozolomid  helfe Patienten zwar, jedoch scheinen bei einigen Patienten hypermutierte Zellen aufzutreten, die resistent gegen das Medikament sind. Diese überlebenden Gliomzellen führen dann zu einer Progression der Tumoren, erklärt Ligon. Die Forscher betonen, dass ihre Ergebnisse zwar nicht nahelegen sollen, dass dass Temozolomid nicht bei Gliompatienten angewendet werden sollte – sie erklären aber, dass, sobald sich eine Resistenz entwickelt, eine weitere Behandlung mit Temozolomid nicht wirksam wäre. Stattdessen zeigen die Wissenschaftler, dass die Behandlung mit einem anderen Chemotherapeutikum namens Lomustin bei einigen Patienten in dieser Situation immer noch wirksam zu sein schien.

„Wir haben gezeigt, dass je länger Menschen Temozolomid einnahmen, es desto wahrscheinlicher war, dass ihre Tumoren hypermutierten“, unterstreicht Dr. David Reardon, klinischer Direktor des Dana-Farber-Zentrums für Neuroonkologie und Mitautor der Studie. Er sagt, die Feststellung, dass eine Behandlung mit Lomustin nicht mit Hypermutation und Resistenz verbunden sei, sei eine gute Nachricht. „Wenn ein Patient gegen Temozolomid resistent wird, haben wir nicht viel, was wir ihm anbieten können. Diese Ergebnisse aber deuten darauf hin, dass einige dieser Patienten möglicherweise von Lomustin profitieren. Unsere Daten legen nahe, dass wir dies versuchen könnten.“