Idiopathische Lungenfibrose: Neue Therapieoption durch Förderung von Regeneration

Lungenforscher aus Gießen haben die zentrale Rolle des RNA-bindenden Proteins Fused in Sarcoma (FUS) bei der Idiopathischen Lungenfibrose (IPF) entdeckt.

Die bisher verfügbaren antifibrotischen Medikamente – Nintedanib, Pirfenidon und zuletzt Nerandomilast – verlangsamen zwar den Krankheitsverlauf, können ihn jedoch nicht vollständig aufhalten. Für manche Patientinnen und Patienten bleibt daher die Lungentransplantation die einzige Chance auf Heilung.

An dieser Stelle setzten die Wissenschaftler von der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU) an und veröffentlichten kürzlich neue Erkenntnisse im „Nature“-Journal „Signal Transduction and Targeted Therapy“. An der Professur für Diffus parenchymatöse und Seltene Lungenerkrankungen unter der Leitung von Prof. Andreas Günther werden diese Erkrankungen schon lange beforscht. PD Dr. Poornima Mahavadi leitet die translationale Forschungsgruppe „Alveolär-epitheliale Schädigung und mesenchymale Aktivierung in ILDs“.

Im Mittelpunkt der von Günther und Mahavadi betreuten Doktorarbeit von Bhavika Brahmanand Katariya stand die Frage nach der Rolle des RNA bindenden Proteins FUS bei Lungenfibrose.

Deutlich mehr FUS bei IPF-Patienten als bei Gesunden

FUS bindet RNA und reguliert damit deren Stabilität und die Signalwege, die von dieser RNA gesteuert werden. Wie das Gießener Team herausfand, ist der FUS-Gehalt im Zytoplasma der Zellen von IPF-Patienten deutlich höher als bei gesunden Menschen. In den Fibroblasten führte die Überexpression von FUS zu einer Verstärkung der Vernarbungsprozesse. Umgekehrt senkte ein Gen-Knockdown, also die gezielte Abschaltung des FUS-Gens, die Aktivität dieser Prozesse, insbesondere die Zellvermehrung der Fibroblasten, die im Wesentlichen für die Vernarbung verantwortlich sind.

Eine Untersuchung der Wirkung der beiden bereits zugelassenen antifibrotischen Medikamente, Nintedanib und Pirfenidon, zeigte, dass deren Wirksamkeit zumindest teilweise von FUS abhängt.

Gezielte Senkung von FUS mittels Substanz ION363

Durch hochmoderne Analyseverfahren konnten in IPF-Lungenfibroblasten die durch FUS gebundene RNA und die hierdurch regulierten Signalwege identifiziert werden – darunter etliche, die bekanntermaßen an der Vernarbungsreaktion beteiligt sind. Mit der bereits in anderen klinischen Studien an neurodegenerativen Erkrankungsbildern getesteten Substanz ION363 konnten die Forscher das Protein FUS in IPF-Fibroblasten sowie in lebenden IPF-Gewebe, das in 3D-Kulturen angelegt war, gezielt herabsetzen.

Gleichzeitig wurden normale Stoffwechsel und Funktionsprozesse der alveolären Epithelzellen Typ II (AEC2) wiederhergestellt, besonders die Produktion des Lipoproteinkomplexes Surfactant. Zudem zeigt sich, dass das Herabsetzen von FUS die Regenerationsfähigkeit des Lungenepithels deutlich stärkte.

„Wir haben in dieser Studie zum ersten Mal erfolgreich ein neues Therapieprinzip präklinisch getestet, das nicht nur die Vernarbung stoppt, sondern zugleich die Schutzschicht der Lungenepithelzellen schützt und deren Regeneration fördert“, betont Günther. Mahavadi ergänzt: „Die konsequente Nutzung von humanem, kultiviertem Lungengewebe und isolierten Zellen von IPF-Patienten mit IPF lässt hoffen, dass sich die Übertragbarkeit solcher präklinischen Ergebnisse auf die Situation am Patienten verbessern lässt und zukünftig mehr klinische Studien erfolgreich sind.“