Im Tiermodell: Mit Gen-Editierung Cholesterinwerte stabil gesenkt

Mit einer speziellen Punktmutation durch Gen-Editierung gelang es einem internationalen Forschungsteam, hohe Cholesterinwerte im Blut von zwei Tiermodellen dauerhaft zu senken. Damit eröffnet sich eine zukünftige Therapiemöglichkeit für Patienten mit vererbten Stoffwechselkrankheiten.

Ein internationales Forschungsteam unter Leitung der Universität Zürich (UZH) konnte jüngst aufzeigen, dass hohe LDL-Cholesterinwerte mit einer neuartigen präzisen Methode der Gen-Editierung dauerhaft gesenkt werden können. Das Team schleuste eine einzelne Punktmutation in das Gen ein, welches das Enzym PCSK9 kodiert. Dieses Protein ist an der Aufnahme von Cholesterin aus dem Blut in die Zellen beteiligt. „Die genetische Veränderung, die wir in Mäusen und Makaken herbeiführten, blockierte PCSK9 erfolgreich und führte zu einer signifikanten Senkung der LDL-Cholesterin-Konzentration im Blut. Damit eröffnet sich eine neue Therapieperspektive für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, einer vererbten Form von hohen Cholesterinwerten“, sagt Studienleiter Gerald Schwank, Professor am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der UZH. Die Studie wurde jüngst im Fachmagazin „Nature Biotechnology“ veröffentlicht.

RNA-Technologie des COVID-19-Impfstoffes adaptiert

Die in der Studie verwendete Technologie der Gen-Editierung basiert auf sogenannten Basen-Editoren. Diese Proteine können im DNA-Molekül eine Base in eine andere umwandeln. Der Vorteil: Die Basen-Editierung funktioniert viel präziser als die bisherigen CRISPR-Cas-Nukleasen, die wie eine molekulare Schere funktionieren. Um das Basen-Editor-Werkzeug kontrolliert in der Leber zu platzieren, adaptierten die Forschenden die RNA-Technologie, die in COVID-19-Impfstoffen verwendet wird. Anstatt jedoch eine RNA, die für das Spike-Protein von SARS-CoV2 kodiert, in Lipid-Nanopartikel einzuhüllen, taten sie dies mit einer RNA, die für den Adenin-Basen-Editor kodiert.

Präzise, effizient und sicher

Die Verbindungen aus RNA und Lipid-Nanopartikeln wurden den Versuchstieren intravenös verabreicht, was zur Aufnahme und einer vorübergehenden Produktion des Basen-Editor-Werkzeugs in der Leber führte. „Bei den Mäusen konnten bis zu zwei Drittel der PCSK9-Gene verändert werden, bei den nicht menschlichen Primaten rund ein Drittel. In beiden Fällen führte dies zu einer deutlichen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels“, sagt Schwank. Dabei wurde sorgfältig untersucht, ob auch an anderen, unerwünschten Stellen Veränderungen auftraten. Die Forschenden fanden jedoch keinerlei Hinweise darauf, heißt es von der Universität Zürich.

RNA-basierte Therapien für metabolische Lebererkrankungen

„Unsere Studie zeigt, dass es möglich ist, sehr effizient und genau veränderte Basen in der Leber von nicht menschlichen Primaten einzubauen. Etwa 30 Prozent aller erblichen, krankmachenden Mutationen werden von einzelnen fehlgeleiteten Basen verursacht, die sich im Prinzip mit Basen-Editoren korrigieren lassen“, erklärt Schwank. Dank des neuen Ansatzes könnten ihm zufolge in Zukunft viele PatientInnen mit erblichen Stoffwechselerkrankungen wie erhöhtem Cholesterinspiegel, Störungen des Aminosäuren-Haushalts oder des Harnstoffzyklus behandelt werden. Im Vergleich zu herkömmlichen Medikamenten habe die Gen-Editierung den Vorteil, dass die herbeigeführten Veränderungen dauerhaft seien: Werde eine Mutation also in genügend vielen Zellen repariert, sei der Patient geheilt.