Im Tierversuch erfolgreich: Pan-Krebs-Immuntherapie zerstört Tumore, ohne gesundes Gewebe anzugreifen

Eine neue Klasse von Immuntherapeutika mit Klettverschluss-artigen Bindungseigenschaften kann verschiedene Krebsarten abtöten, ohne gesundes Gewebe zu schädigen. Das zeigen Krebsforscher der University of California, Irvine (UCI), in einer aktuellen Publikation in „Cell“.

Das Team um Prof. Michael Demetriou berichtet, dass es durch die gezielte Ansteuerung von Glykanen mit Bindeproteinen die Schutzschilde von Tumorzellen durchdringen und deren Abtötung auslösen kann, ohne das umliegende Gewebe zu schädigen.

Seine biologisch entwickelten Immuntherapien – die Glykan-abhängigen T-Zell-Rekrutierer (GlyTR, ausgesprochen „Glitter“), GlyTR1 und GlyTR2 – erwiesen sich in Modellen für ein Spektrum von Krebsarten, darunter Brust-, Dickdarm-, Lungen-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebs, als sicher und wirksam.

„Es ist der heilige Gral – eine Behandlung, die praktisch alle Krebsarten abtötet“, erklärt Demetriou, Professor für Neurologie, Mikrobiologie und Molekulargenetik an der UC Irvine School of Medicine und korrespondierender Autor der Studie. „Die Klettverschluss-artige Zuckerbindungstechnologie von GlyTR befasst sich mit den beiden Hauptproblemen, die aktuelle Krebsimmuntherapien einschränken: der Unterscheidung von Krebs und normalem Gewebe und der Fähigkeit von Krebs, das Immunsystem zu unterdrücken.“

Für diese Studie erhielten die Forscher 2018 ein Stipendium der Cancer Moonshot Initiative des National Cancer Institute.

Potenzial für grundlegende Veränderung der Therapie

Die Veröffentlichung der Studie – der Höhepunkt eines Jahrzehnts der Forschung – ist ein Wendepunkt und Grund zum Stolz für die UC Irvine und das UCI Health Chao Family Comprehensive Cancer Center.

„Diese richtungweisende Studie stellt einen Paradigmenwechsel dar und hat das Potenzial, die Behandlung von Krebspatienten grundlegend zu verändern“, erklärte Dr. Marian Waterman, ehemalige stellvertretende Forschungsleiterin des Krebszentrums und Förderin des Projekts, seit Demetriou 2015 gemeinsam mit seinem damaligen Postdoktoranden Dr. Raymond W. Zhou -Erstautor der Studie – mit der Arbeit an dem Konzept begann.

Aktuelle Behandlungsmethoden, wie die CAR-T-Zell-Therapie, nutzen die weißen Blutkörperchen des Körpers, um Krebs zu bekämpfen. Sie haben sich bisher weitgehend nur bei Blutkrebsarten wie Leukämie bewährt. Die GlyTR-Technologie erwies sich der Studie zufolge auch bei der Bekämpfung von Leukämie als wirksam.

Unkonventioneller Ansatz

Während viele Krebsforscher nach Protein-Biomarkern für bestimmte Krebsarten suchten, zielten Demetriou und Zhou auf ein häufigeres Ziel ab: die einzigartige Glykan-Beschichtung, die Krebszellen umgibt, in normalen Zellen jedoch nur in sehr geringer Dichte vorkommt.

Diese komplexen Zuckerketten sind die am weitesten verbreiteten bekannten Krebsantigene, wurden jedoch von Forschern weitgehend ignoriert, da sie für das Immunsystem inert sind.

Um dieses Problem zu lösen, entwickelten Demetriou und Zhou die GlyTR-Verbindungen so, dass sie sich wie ein Klettverschluss an Glykan-reiche Krebszellen heften und normale Zellen mit geringer Glykan-Dichte ignorieren. Nach der Anheftung identifizieren die GlyTR-Verbindungen die Krebszellen als Angriffspunkte für die Abtötung durch das körpereigene Immunsystem.

Im Gegensatz dazu greifen aktuelle Krebsimmuntherapien Zellen basierend auf spezifischen Proteinen an, unabhängig von ihrer Glykan-Dichte, und können daher den Forschern zufolge Tumorzellen nicht von gesundem Gewebe unterscheiden.

Ein zweites Hindernis für die Entwicklung breit wirksamer Krebsimmuntherapien ist der Schutzschild, den Glykane um solide Tumoren bilden.

Durch die gezielte Ansteuerung von Glykanen und die Umhüllung der Tumorzellen mit den Klettverschluss-artigen Verbindungen überwindet die GlyTR-Technologie beide Hindernisse.

Studien am Menschen

Der nächste Schritt wird die Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie am Menschen sein. Die Herstellung des GlyTR1-Proteins in klinischer Qualität werde bereits in den Laboren des NCI Experimental Therapeutics Program in Maryland entwickelt, so Demetriou.

Dies ermöglicht den Start einer klinischen Phase-I-Studie, die in etwa zwei Jahren beginnen könnte. Sie wird die Therapie an Patienten mit verschiedenen metastasierten soliden Krebsarten testen. Die höchste Glykan-Dichte wird typischerweise bei Patienten mit refraktärer/metastasierter Erkrankung beobachtet, einer Population, die auch den größten ungedeckten Behandlungsbedarf hat.

„Wir setzen alle verfügbaren Ressourcen ein, um diese spannende neue Studie so schnell wie möglich bei UCI Health durchzuführen“, erklärt Dr. Farshid Dayyani, Ärztlicher Direktor des Stern Center for Clinical Trials and Research des Krebszentrums.

Demetrious Team erforscht GlyTR unterdessen auch an anderen Fronten. Er und Zhou erhielten einen NCI Small Business Technology Transfer Grant in Höhe von 2,4 Millionen US-Dollar, um die GlyTR-Technologie weiterzuentwickeln. Anfang des Jahres gewährte das California Institute for Regenerative Medicine Demetriou 4,6 Millionen US-Dollar zur Unterstützung der klinischen Produktion von GlyTR2 für eine zweite klinische Studie.