Immuntherapie bei HPV-positiven Kopf-Hals-Tumoren vorstellbar

Eine neue US-amerikanische Studie berichtet, dass die Immunzellen, die die Hauptangriffspunkte von ICI sind, in Tumoren von Kopf-Hals-Krebspatienten vorhanden sind.

Die in „Nature“ erschienene Studie von Wissenschaftlern des Emory Vaccine Center und des Winship Cancer Institute der Emory University konzentriert sich auf Kopf-Hals-Tumoren, die positiv für das Humane Papillomavirus (HPV) sind und in der westlichen Welt immer häufiger auftreten. Sie deutet darauf hin, dass Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) gegen diese Art von Kopf-Hals-Tumoren einzigartig wirksam sein könnten. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass der experimentelle Ansatz der therapeutischen Impfung gegen HPV+-Krebs um mehr Elemente des Virus erweitert werden könnte, um möglicherweise eine breitere und stärkere Immunantwort auszulösen.

Forscher aus Rafi Ahmeds Labor am Emory Vaccine Center arbeiteten mit den Co-Direktoren der Winship Head and Neck Cancers Working Group, den Onkologen Dr. Nabil Saba und Dr. Mihir Patel zusammen, um früh im Verlauf der Behandlung Proben von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren zu entnehmen.

„Vor ungefähr 5 Jahren begannen wir einen Zustrom von Patienten zu verzeichnen, die unser Zentrum für chirurgische Behandlungen aufsuchten“, sagt Patel. „Wir hörten oft die Variation einer ähnlichen Geschichte: Ich hatte erkältungsähnliche Symptome und als diese abgeklungen waren, bemerkte ich eine Schwellung eines Lymphknotens an der Seite meines Halses. Geschichten wie diese ließen uns nachdenken, inwiefern das Immunsystem eine einzigartige Rolle spielen könnte, die sich von typischen Raucher-bedingten Kopf-Hals-Karzinomen unterscheidet.“

Das Team wollte mehr über die verschiedenen Arten von CD8- oder „Killer“-T-Zellen erfahren, die in diesen Karzinomen vorkommen. CD8-T-Zellen sind spezialisierte Immunzellen, die virusinfizierte Zellen oder Tumorzellen erkennen und abtöten können, wenn sie nicht durch regulatorische Signale eingeschränkt werden. Der inhibitorische Rezeptor PD-1 wird auf erschöpften CD8-T-Zellen bei chronischen Virusinfektionen und Krebs stark exprimiert, und Stammzell-ähnliche PD-1+-CD8-T-Zellen sind für die Aufrechterhaltung tumorspezifischer CD8-T-Zellantworten entscheidend. Die meisten derzeit verfügbaren ICI, wie Pembrolizumab und Nivolumab, blockieren den PD-1-Signalweg.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine Subgruppe von HPV-spezifischen CD8-T-Zellen im Tumor eine auffallende Ähnlichkeit mit den Stammzell-ähnlichen CD8-T-Zellen aufweist, die unser Labor zuvor ( Im et al. Nature 2016) in Mausmodellen als proliferierend in Reaktion auf die PD-1-Blockade definiert hat“, sagt Dr. Andreas Wieland, Co-Seniorautor des Papers und Dozent in Ahmeds Labor. „Es ist vernünftig anzunehmen, dass diese Zellen bei diesen Patienten in ähnlicher Weise einen proliferativen Ausbruch als Reaktion auf die PD-1-Blockade auslösen würden. Dies muss jedoch noch formell getestet werden.“ HPV+ Tumoren sprächen relativ gut auf konventionelle Therapieformen wie Bestrahlung und Chemotherapie an, ergänzt Wieland. Die bei Winship untersuchte Patientengruppe war behandlungsnaiv, als die Tumorproben entnommen wurden. Wie Bestrahlung und Chemotherapie die Anzahl und den Phänotyp der T-Zellen im Tumor beeinflussen, bedarf weiterer Untersuchungen.

„Diese Ergebnisse verbessern unser Verständnis der CD8-T-Zell-Antworten in der Tumormikroumgebung bei HPV-bedingten Oropharynxkarzinomen und wahrscheinlich anderen viral vermittelten Tumoren erheblich“, sagt Saba. „Es bestätigt die Existenz der verschiedenen Abstammungslinien, die für eine wirksame T-Zell-spezifische Anti-Tumor-Reaktion notwendig sind. Das Ausnutzen der lokalen Immunantwort, in dem ihre potenzielle frühe Eliminierung durch herkömmliche therapeutische Modalitäten vermieden wird, kann den Weg zu einem verbesserten klinischen Ergebnis für die Patienten ebnen. Dies könnte Auswirkungen darauf haben, wie die Immuntherapie am besten in die Behandlung anderer viral vermittelter Tumoren integriert werden kann.“

Wir neigen zu der Annahme, dass die Einbeziehung einer Immuntherapie mit PD-1-Blockade vor einer Operation oder Bestrahlung den Patienten zugutekommen kann“, sagt Patel. „Wir sind aktiv dabei, ‚Window of Opportunity‘-Studien zu entwickeln, um dies zu verstehen.

Betrachtet man sowohl Primärtumore als auch befallene  Lymphknoten, so konnten die Forschenden sowohl tumorspezifische Stammzell-ähnliche CD8-T-Zellen, die sich in Reaktion auf HPV-Peptide vermehren können, als auch terminal differenziertere Zellen, die sich nicht vermehren, nachweisen. Im Gegensatz zu einer signifikanten Anzahl tumorspezifischer CD8-T-Zellen in den Tumoren traten tumorspezifische Zellen im Blut in sehr geringer Häufigkeit auf. Dies deutet darauf hin, dass sie sich bevorzugt in Tumoren aufhalten. Das Team fand auch heraus, dass sich die verschiedenen CD8-T-Zell-Subgruppen in der Tumormikroumgebung in ihrer Lokalisation unterscheiden, wobei sich Stammzell-ähnliche Zellen in verschiedenen Nischen innerhalb des Stromas und abseits der Tumorzellen selbst befinden.

Die Konzentration auf HPV-positive Tumore in dieser Studie erleichterte die Untersuchung tumorspezifischer T-Zellen mit definierten Spezifitäten bei mehreren Patienten, da das Virus einen definierten Satz tumorassoziierter Antigene liefert. Bei anderen Krebsarten variieren die durch Mutationen verursachten Antigene von Individuum zu Individuum.

Originalpublikation: Eberhardt CS et al. Functional HPV-specific PD-1⁺ stem-like CD8 T cells in head and neck cancer. Nature 2021.