Immuntherapie beim Melanom: Wirksamkeit mit Chip vorhersagen

Mithilfe eines neuen Darm-on-Chip-Modells hoffen Forschende aus Italien, jene Melanom-Patienten zu identifizieren, die von einer Immuntherapie profitieren würden.

Die Wechselwirkung zwischen Mikrobiota und Immuntherapie ist seit Langem bekannt. Sie ist das Ergebnis sowohl systemischer Wirkungen, d.h. der durch die Immuntherapie im gesamten Körper ausgelösten Immunreaktion, als auch lokaler Prozesse, insbesondere im Darm, wo die meisten Bakterien, die unseren Körper besiedeln, leben. Letztere können jedoch nur in Tiermodellen untersucht werden, mit all ihren Einschränkungen.

In der Tat gibt es keinen klinischen Grund, einen Patienten, der eine Immuntherapie gegen ein Melanom erhält, einer Koloskopie und einer Biopsie des Dickdarms zu unterziehen. Die Darmentzündung ist jedoch eine der Hauptnebenwirkungen dieser Behandlung, die häufig zum Abbruch der Therapie führt. Daher die Idee der Forschenden, die „Organ-on-Chip“-Technologie auf den Dickdarm anzuwenden, mit neuen Details, die speziell auf die Verbindung zwischen Darmmikrobiota und Immuntherapie ausgerichtet sind.

Das Forschungsteam des European Institute of Oncology und des Politecnico di Milano hat unter der Leitung von Luigi Nezi und Marco Rasponi das Miniaturmodell des menschlichen Darms auf einem chipgroßen Gerät entwickelt, welches in der Lage ist, die wichtigsten Merkmale von Darmentzündungen zu reproduzieren und die Reaktion von Melanom-Patienten auf eine Immuntherapie vorherzusagen. Die Ergebnisse wurden in „Nature Biomedical Engineering“ veröffentlicht.

Die patentierte uBeat-Technologie, die sich im Besitz des Politecnico di Milano befindet, ist die Grundlage des neuen Darm-on-Chip-Modells. uBeat wurde ursprünglich entwickelt, um die Kontraktionen des Herzmuskels zu reproduzieren, und später erweitert, um die biomechanischen Bedingungen des Kniegelenks zu simulieren. „Wir haben es stattdessen eingesetzt, um die typische peristaltische Darmbewegung nachzubilden. Die von uBeat erzeugten kontinuierlichen Bewegungen ermöglichen es, die wichtigsten Darmpopulationen aus menschlichen Organoiden zu differenzieren und so eine äußerst realistische Umgebung auf einem Chip zu reproduzieren. Die Fähigkeit, solch komplexe biologische Prozesse allein durch Technik zu steuern, eröffnet vielversprechende Perspektiven, insbesondere bei der Schaffung von humanisierten In-vitro-Modellen, die die Verwendung von Tieren in zahlreichen Bereichen ersetzen sollen“, sagt Rasponi.

„Wir haben festgestellt, dass die Mikrobiota von Melanom-Patienten, die nicht auf eine Immuntherapie ansprechen, ausgeprägte entzündungsfördernde Eigenschaften aufweist, die die Integrität der epithelialen Barriere des Darms schädigen und die Produktion von Molekülen fördern, die das Immunsystem regulieren können“, erklärt Mattia Ballerini, Hauptautor der Studie.

„Die Idee, den Einfluss der Darmmikrobiota auf das Ansprechen auf eine Immuntherapie bei Melanompatienten zu untersuchen, stammt aus meinen Studien in den USA. Die Partnerschaft mit dem Politecnico di Milano hat es uns ermöglicht, dieses neue Gerät zu entwickeln, um detaillierte Studien über die molekularen Mechanismen durchzuführen, durch die die Mikrobiota mit den Zellen des Darmepithels interagiert“, sagt Nezi. Diese Eigenschaften könnten in der klinischen Praxis als Marker zur Vorhersage des Ansprechens auf eine Immuntherapie und zur Stratifizierung von Patienten verwendet werden, sodass die Behandlung nur denjenigen verabreicht werden kann, die am ehesten davon profitieren. Dies würde zu einem erheblichen Gewinn an Lebensqualität für die Patienten und zu erheblichen Einsparungen für das nationale Gesundheitssystem führen, führt Nezi weiter aus.

Darüber hinaus könnte die Verwendung des Darm-Chips therapieresistenten Patienten das Risiko unnötiger Nebenwirkungen ersparen und ihren Onkologen die Möglichkeit geben, ihnen Therapien zu verabreichen, die sie für ein besseres Ansprechen prädisponieren. „Dazu nehmen wir einfach eine Stuhlprobe und testen deren Auswirkungen auf unseren Darm-Chip. Schließlich wollen wir mit diesem System auch die molekularen Mechanismen untersuchen, die bei anderen Krebsarten, bei denen der Nutzen für die Patienten noch gering ist, für das Ansprechen auf eine Immuntherapie verantwortlich sind“, erläutert Nezi.

Das Ziel der Forschenden ist es, auf diese Weise neue Entwicklungsmöglichkeiten für neue Therapien zu schaffen, die auf der Modulation der Darmmikrobiota beruhen, damit mehr Patienten Zugang zu wirksamen Behandlungen erhalten.