Immuntherapie gegen Fusionsprotein könnte Schlüssel zur Behandlung seltener Leberkarzinome sein

Erkenntnisse von Wissenschaftlern des St. Jude Children’s Research Hospital und des University of Tennessee Health Science Center – beide in in Memphis, USA – legen nahe, dass eine T-Zelltherapie das Fibrolamelläre Karzinom (FLC) wirksam behandeln könnte.

Das FLC ist ein seltener Leberkrebs mit einer schlechten Prognose, wenn es nicht frühzeitig mit einer Operation behandelt wird. Die Krankheit wird durch eine einzelne genetische Mutation verursacht, die ein Fusionsprotein erzeugt.

Die Wissenschaftler aus Memphis entdeckten ein Immunzellprotein, das auf FLC abzielen und seine Zerstörung auslösen kann. Wie sie feststellten, waren natürlich vorkommende T-Zellen bei einem Patienten mit FLC in einzigartiger Weise in der Lage, das Fusionsprotein zu erkennen. Diese Zellen bilden eine Grundlage für die Entwicklung eines neuartigen immuntherapeutischen Behandlungsansatzes für das FLC. Die Ergebnisse sind am 19. März in „Cell Reports Medicine“ erschienen.

Alle FLC-Tumoren werden durch die Fusion der Gene DNAJB1 und PRKACA verursacht, die bei mehr als 90 Prozent der FLC-Patienten an derselben Stelle im Genom auftreten. Da dieses Fusionsprotein in normalen Zellen nicht existiert, sollte das Immunsystem in der Lage sein, es zu finden und die Krebszellen, die die Fusion beherbergen, zu zerstören. Dieses Konzept beruht jedoch darauf, dass T-Zellen das Fusionsprotein erkennen und darauf reagieren. Das St. Jude-UTHSC-Team hat zwei seltene T-Zellen gefunden, die genau das können. Diese Entdeckung ist ein Proof-of-Concept für einen neuartigen Behandlungsansatz.

„Wir verwendeten den T-Zell-Rezeptor eines Patienten, der T-Zellen dazu brachte, die Tumorzellen mit dem Fusionsprotein abzutöten“, erklärte Erstautorin Allison Kirk, St. Jude Graduate School of Biomedical Sciences. „Dieser Ansatz hat in einem Mausmodell sehr gut funktioniert.“

Neuer Behandlungsansatz für das FLC

In 60 bis 80 Prozent der Fälle kann ein FLC-Tumor nicht chirurgisch entfernt werden, und selbst nach der Behandlung kommt es zu einem Rezidiv, wobei die Patienten innerhalb von zehn Jahren sterben. Außerhalb der Chirurgie gibt es bislang keine wirksamen Therapien, was Wissenschaftler dazu motivierte, einen neuen Ansatz zu finden. Als die Forschenden einen T-Zell-Rezeptor, der das Fusionsprotein erkannte, in Millionen von T-Zellen von Mäusen mit FLC-ähnlichen Tumoren einbrachten, stellten sie eine deutliche Verringerung der Tumorgröße fest und alle Krebszellen, die das Fusionsprotein exprimierten, wurden eliminiert.

Beim Menschen würde ein ähnlicher Ansatz, der als T-Zell-Rezeptor-transgene (TCR-T) Immuntherapie bezeichnet wird, die eigenen T-Zellen eines Patienten nehmen und den Fusionsprotein-spezifischen T-Zell-Rezeptor hinzufügen. Anschließend werden die veränderten T-Zellen dem Patienten zurückgegeben, wo sie den Tumor aufspüren und zerstören können.

Einen Weg finden, die Immunität gegen Fusionsproteine zu erhöhen

Die Studie bestätigt auch, dass es möglich ist, eine natürliche Immunantwort auf das Fusionsprotein auszulösen, auch wenn dies selten vorkommt. Tatsächlich fanden die Wissenschaftler nur zwei natürliche T-Zell-Reaktionen auf die Fusion. Angesichts dieser Seltenheit versuchten die Forscher, aus den beiden Rezeptoren zu extrapolieren, um zu verstehen, wie andere aussehen könnten.

„Sobald wir ein paar Beispiele eines T-Zell-Rezeptors gesehen haben, der ein Antigen erkennt, können wir normalerweise andere vorhersagen“, sagte Seniorautor Dr. Paul Thomas, St. Jude Department of Host-Microbe Interactions. „Wir fanden heraus, dass diese beiden Rezeptoren weder einander noch irgendetwas anderem ähnelten, was wir bei dem Patienten gesehen hatten. Sie waren also beide einzigartig.“

Solche seltenen Ergebnisse deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Wissenschaftler eine weitere natürliche Reaktion auf einen bereits bestehenden Tumor finden werden. „Wir haben viele andere Patienten getestet und nur zwei T-Zell-Antworten gefunden, beide von einem einzigen Patienten“, sagte Thomas. „Das ist eine unglaublich seltene Reaktion, daher hatten wir großes Glück, sie zu finden.“

Es bleibt unklar, was die wirksamste Behandlung für das FLC sein wird, aber die Entdeckung dieses einzelnen Individuums, dessen T-Zellen auf die Fusion reagieren können, hat neue Möglichkeiten eröffnet.

„Letztendlich haben wir nur einen Patienten mit Immunreaktionen auf das FC-Fusionsprotein gefunden“, sagte Thomas. „Aber eine davon könnte gerade ausreichen, um uns in der nächsten Phase der Entwicklung wirksamerer Behandlungen für das FLC voranzubringen.“